敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 核心技术突破不断，伴随诊断迎高速发展期 -伴随诊断系列报告之二 Table_IndNameRptType Table_IndRank 行业评级：增持 报告日期： 2021-06-24 Table_Chart 行业指数与沪深 300 走势比较 Table_Author 分析师：文献 执业证书号： S0010520060002 邮箱： 联系人：黎一江 执业证书号： S0010120110007 邮箱： Table_Report 相关报告 1.技术推广双轮驱动，肿瘤早筛驶入 发展快车道 2021-02-26 主要观点： Table_Summary 伴随诊断技术： 靶向引领个性化医疗，基因测序方法为核心 在伴随诊断技术中，基因测序方法是效率和精准度的核心。主要的测 序技术为 PCR、 NGS、 FISH，其中 PCR 目前仍占据主流市场， NGS 是后起之秀。此外，传统的靶向位点检测和新位点的开发亦是技术关 注重点，对于新型靶向药物及伴随诊断的开发起着重要作用 ，伴随诊 断中的常用位点为 EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA、 BRCA 等 。 市场竞争现状： 各肿瘤伴随诊断企业同台竞技，技术为先渠道紧跟 随着伴随诊断行业不断成熟，市场上肿瘤伴随诊断企业先后涌出，优 势企业密集出现。由于伴随诊断行业属于高新技术行业，加速研发颠 覆性的核心技术始终为先；在筑好技术护城河的基础上，各大企业不 断拓展渠道优势，谋求企业合作，才能在竞争激烈的市场中脱颖而出。 未来发展前景：伴随诊断行业发展路径清晰，应用前景广阔 经过多年的发展，伴随诊断行业已度过稚嫩的新生期，逐步走向成熟， 将会迎来广阔的应用前景 。 未来 我国 伴随诊断行业 将不断规范监管， 靶 向药 -伴随诊断联合开发的形式可能会成为伴随诊断开发的主流模式。 在 国家政策的支持下，伴随诊断或有可能进入医保，将大大降低 有效减轻 患者负担 ，不断扩大伴随诊断的应用范围 。 投资建议 建议关注艾德生物、 华大基因。 风险提示 政策环境风险；市场竞争风险；产品与服务研发、推广不及预期风险。 -15% -2% 11% 24% 37% 50% 6/20 9/20 12/20 3/21 6/21 医疗器械 沪深 300 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 2 / 36 证券研究报告 正文目录 1 靶向引领个性化医疗，基因测序方法为核心 . 5 1.1 伴随诊断样本类型 . 5 1.2 伴随诊断主要基因测序方法 . 5 1.2.1 PCR . 6 1.2.2 NGS. 9 1.2.3 FISH . 10 1.3 伴随诊断重要靶向 检测位点 . 11 1.3.1 EGFR . 11 1.3.2 KRAS . 13 1.3.3 BRAF . 15 1.3.4 PIK3CA . 17 1.3.5 BRCA . 17 2 重点 公司对比分析 技术为先，渠道紧跟 . 21 2.1 艾德生物 . 21 2.1.1 肿瘤伴随诊断业务布局 . 21 2.1.2 肿瘤伴随诊断专有技术 . 22 2.1.3 肿瘤伴随诊断推广渠道 . 23 2.1.4 肿瘤伴随诊断业务亮点 . 24 2.2 华大基因 . 24 2.2.1 肿瘤伴随诊断业务布局 . 24 2.2.2 肿瘤伴随诊断专有技术 . 26 2.2.3 肿瘤伴随诊断业务亮点 . 27 2.3 世和基因 . 27 2.3.1 肿瘤伴随诊断业务布局 . 27 2.3.2 肿瘤伴随诊断推广渠道 . 28 2.3.3 肿瘤伴随诊断业务亮点 . 29 2.4 FOUNDATION MEDICINE . 29 2.4.1 肿瘤伴随诊断业务布局 . 29 2.4.2 肿瘤伴随诊断推广渠道 . 30 2.4.3 肿瘤伴随诊断业务亮点 . 30 2.5 GUARDANT HEALTH . 31 2.5.1 肿瘤伴随诊断业务布局 . 31 2.5.2 肿瘤伴随诊断专有技术 . 32 2.5.3 肿瘤伴随诊断业务亮点 . 32 3 行业问题及未来展望 . 32 3.1 技术迭代：从 PCR 到 NGS . 33 3.2 规范监管：从国家层面规范监管体系 . 33 3.3 走进医保：加速推动伴随诊断试剂盒纳入医保 . 33 3.4 药企合作：靶向药 -伴随诊断联合开发 . 34 4 投资建议 . 34 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 3 / 36 证券研究报告 风险提示 . 35 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 4 / 36 证券研究报告 图表目录 图表 1 组织 活检与液体活检技术优缺点对比 . 5 图表 2 普通 PCR 原理图 . 6 图表 3 实时荧光定量 PCR 原理图 . 7 图表 4 荧光染料 VS 荧光探针 . 7 图表 5 数字 PCR 原理图 . 8 图表 6 三代 PCR 的技术优劣 . 8 图表 7 主流 NGS 测序平台技术原理、特点及适用范围 . 9 图表 8 NGS 原理图 . 10 图表 9 FISH 原理图 . 10 图表 10 PCR、 NGS、 FISH 技术优缺点对比 . 11 图表 11 EGFR 外显子突变频率 . 12 图表 12 EGFR18-21 外显子突变位点突变频率 . 12 图表 13 NSCLC 中 EGFR 突变 . 12 图表 14 人类癌症中 RAS 亚型突变的频率 . 13 图表 15 RAS 基因结构 . 14 图表 16 主要的 KRAS 效应通路 . 15 图表 17 基于 KRAS 靶点药物研发进展 . 15 图表 18 基于 KRAS 靶点药物研发进展 . 16 图表 19 基于 BRAF 抑制剂结合模式 . 16 图表 20 各类型癌症相关的生物标志物及对应靶向 /免疫疗法 . 18 图表 21 艾德生物部分获批产品 . 21 图表 22 ADX-ARMS 技术核心部分解读 . 23 图表 23 艾德生物 ADX-ARMS方法与传统基因测序法比较 . 23 图表 24 华翡冉 、华翡悦 针对基因及靶向药物清单 . 25 图表 25 华翡冉 、华翡悦 与市面产品对比 . 25 图表 26 华迦安 检测性能数据 . 25 图 表 27 华迦安 检测适用癌种 . 26 图表 28 华梵安 检测内容图解 . 26 图表 29 世和基因实体瘤及血液系统肿瘤检测产品 . 28 图表 30 FOUNDATION MEDICINE三种测试产品比较 . 30 图表 31 GUARDANT360关键数据 . 31 图表 32 GUARDANT 数字测序技术对 CTDNA 转换和测序错误减少的影响 . 32 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 5 / 36 证券研究报告 伴随诊断需要通过对样本进行基因测序等分析手段进行药物受体作用位点的确定， 目前常用样本类型为组织以及体液。 我们团队自上一篇伴随诊断报告 精准医疗时代来 临，伴随诊断迎高速发展期 ，主要从行业介绍、市场发展、政策流程、以及代表公司对 比出发，对伴随诊断行业的全貌有了初步描述。本报告延续上一篇报告的思路，主要从 伴随诊断样本类型、测序方法、检测位点及重点公司对比出发，展望行业未来，我们认 为最具代表性和发展潜力的伴随诊断公司为：艾德生物、华大基因以及上一篇重点分析 的两大龙头企业，燃石医学及泛生子。 我们的主要依据如下：首先， NGS 是未来发展趋势， 燃石医学 作为国内 NGS 技术 龙头，通过适用于多种癌症类型的全面的产品组合为先， 基于 NGS 治疗选择市场 国内 院内细分市场拥有 79%的市场占有率 ， 市场地位 领先； 而 泛生子 作为专注于 通过 LDT 服 务 +IVD 产品的模式对外提供诊断和监测服务 的行业龙头，公司在基于 NGS 的 IVD 分析 和平台的数量 上为国内第一，产品布局相当广泛。其次，根据国内现有技术路径和公司 条件而言， 艾德生物 作为国内 PCR 技术龙头， 通过高性价比产品 和 市场下沉，公司 有望 实现 规模和口碑 的双突破；而 华大基因 入局伴随诊断，相对而言，其优势在于基于公司 产品联动所形成的品牌优势，得益于其 成熟 的 销售和推广渠道 、 良好的市场口碑为后续 公司产品进院和推广 打下基础 。 1 靶向引领个性化医疗，基因测序方法为核心 1.1 伴随诊断样本类型 伴随诊断需要通过对样本进行基因测序等分析手段进行药物受体作用位点的确定， 目前常用样本类型为组织以及体液。 对组织进行分子分析的技术称为组织活检，具体是指应诊断、治疗的需要，从患者 体内切取、钳取或穿刺取出病变组织，对其进行分子分析。 对肿瘤伴随诊断来说，肿瘤 组织活检是获取肿瘤 DNA 的金标准。 对液体进行分析的技术称为液体活检，具体是指 通过对患者的体液中的分析物（ CTC、 cfDNA、 ctDNA 等）进行分子分析，以指导患者 的个性化治疗及预后，目前市面上的伴随诊断试剂盒大部分属于这一类型。 从临床应用上看，组织活检与液体活检各有优劣。虽然目前基于液体活检的肿瘤伴 随诊断近年来处于蓬勃发展之中，但并非意味着其已经能取代组织活检技术，两者合作 互补或许能大大提高诊断效率，减少过度治疗。 随着液体活检技术不断发展，未来基于 液体活检的肿瘤伴随诊断或将进一步替代组织活检技术，成为伴随诊断检测的主力军。 1.2 伴随诊断主要基因测序方法 伴随诊断是通过基因测序等手段进行药物受体作用位点的确定，随着靶向药的应用 推广，伴随诊断逐步确立起指导治疗的重要地位。在伴随诊断所用检测技术中， PCR、 图表 1 组织活检与液体活检技术优缺点对比 组织活检 液体活检 优势 经过多年临床实践验证 伴随诊断金标准 安全无创 能进行多次取样便于预后监测 劣势 肿瘤组织并不总是能够获得 肿瘤异质性可能会引起取样偏差 属于新兴技术，发展时间较短 仍需进一步验证其诊断效果 资料来源： NATURE REVIEWS CANCER，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 6 / 36 证券研究报告 NGS、 FISH 是目前市场上应用最广泛的技术，其各有优劣，在各大伴随诊断企业中均有 分布。 1.2.1 PCR PCR（聚合酶链式反应）是一种用于放大扩增特定 DNA 片段的分子生物学技术，可 以看作是生物体外的特殊 DNA 复 制，其最大特点是能将微量的 DNA 大幅增加。在存在 DNA 模板、引物、 dNTPs、适当缓冲液 (Mg2+) 的反应混合物中，在热稳定 DNA 聚合 酶的催化下，对一对寡核苷酸引物所界定的核酸片段进行扩增，这种扩增是以模板 DNA 与引物之间的变性、退火、延伸三步反应为一个周期，循环进行，使目标 DNA 片段得以 扩增。 图表 2 普通 PCR 原理图 资料来源：华安证券研究所整理 最初的普通 PCR 技术只能通过对靶基因进行扩增，然后采用琼脂糖凝胶电泳对产 物进行分析，实现简单的定性分析，这是第一代 PCR。 鉴于（ 1）第一代 PCR 采用的核 酸燃料对实验人员及环境造成较大伤害、（ 2） PCR 完成之后开盖检测易污染造成假阳性 结果、（ 3）检测耗时长且操作麻烦易出错及（ 4）只能做定性检测，二代 PCR 得以发展 并成为目前国内 PCR 技术主流。 第二代 PCR 就是荧光定量 PCR 技术（ Real-Time PCR），也叫做 qPCR， 是指通 过应用荧光染料或荧光标记的特异性探针 (如 Taqman Probe)，在 PCR 反应体系中加入 荧光 基团对聚合酶链反应产物进行标记跟踪，实时监控反应过程，结合 软件 对荧光信号 进行分析，实现基因检测的定性和定量分析。 qPCR 常用于传染病 病原体检测，疾病耐 药基因研究，药物疗效考核，遗传疾病诊断 。 随着反应循环次数的增加，被扩增目的基因片段呈指数增长，通过实时检测对应的 随扩增而变化荧光信号强度，求得 Ct 值 ， 利用已知模板浓度的标准品作对照，即可得出 待测标本目的基因数。由于 rPCR 定量过程通过 Ct 值间接反映，因此称为第二代 PCR。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 7 / 36 证券研究报告 应用荧光染料： SYBR green：在 PCR 反应体系中，加入过量 SYBR 荧光染料， SYBR 荧光染料特异性地掺入 DNA 双链后，发射荧光信号，而不掺入链中的 SYBR 染 料分子不会发射任何荧光信号，从而保证荧光信号的增加与 PCR 产物的增加完全同步。 应用特异标记探针： Taqman Probe： PCR 扩增时在加入一对引物的同时加入一个 特异性的荧光探针，该探针为一寡核苷酸，两端分别标记一个报告荧光基团和一个淬灭 荧光基团。探针完整时，报告基团发射的荧光信号被淬灭基团吸收； PCR 扩增时， Taq 酶的 5 -3外切酶活性将探针酶切降解，使报告荧光基团和淬灭荧光基团分离，从而荧 光监测系统可接收到荧光信号，即每扩增一条 DNA 链，就有一个荧光分子形成，实现了 荧光信号的累积与 PCR 产物形成完全同步。 图表 4 荧光染料 VS 荧光探针 方法 SYBR green Taqman Probe 特点 灵敏度高：使用 SYBR 可使荧光效果增强到 1000 倍以上 具有高适应性和可靠性 实验结果稳定重复性好 特异性更高 通用性 不需要设计探针 方法简便，省时，价格低廉 在国内外科研中普遍使用 适用于扩增序列专一的体系检测、 靶基因含量过低的定量 PCR 检测、存在 与靶基因同源序列，易出现非特异性扩 增，对特异性要求较高的定量检测 适用场景 常适用于高通量大规模或专一性 要求不高的定量 PCR 检测 广泛用于传染病诊断和病原定量 动物病原体基因的检测 畜禽产品的检验检疫 生物制品的鉴定 资料来源：华安证券研究所整理 随着 PCR 系统的进一步发展已经对检测，一种具备较高灵敏度和特异性的数字 图表 3 实时荧光定量 PCR 原理图 资料来源：华安证券研究所整理 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 8 / 36 证券研究报告 PCR 技术开始被广泛应用于肿瘤临床检测和科学研究中。数字 PCR（ Digitai PCR， dPCR）是一种新兴的核酸检测技术，通过将每个核酸分子分配到一个独立的空间内，避 免选择性扩增对扩增结果的干扰，可实现核酸模板绝对定量、稀有突变检测、拷贝数变 异、 DNA 甲基化、基因重排等检测功能。由于数字 PCR 可以实现直接定量分析，被称 为第三代 PCR。 图表 5 数字 PCR 原理图 资料来源：华安证券研究所整理 通过稀释样品 DNA 到对应的检测孔中，经过 PCR 扩增之后，向每个孔里加入特异 性荧光探针与产物杂交，然后直接计数样本中突变型和野生型等位子的数量。 dPCR 常 用于大量正常细胞群中检测少数含突变的细胞，主要应用于突变分析、等位基因缺失、 混杂 DNA 的癌症检测等等。 图表 6 三代 PCR 的技术优劣 方法 技术优点 技术缺点 第一代 PCR 一种用于放大扩增特定的 DNA 片段的分子生物学技术，可看作 是生物体外的特殊 DNA 复制 最初的 PCR 技术所采用的核酸染料 会对实验人员和环境造成伤害 PCR 完成之后需要开盖检测 容易发生污染造成假阳性结果 检测耗时长，操作麻烦，容易出错 只能做定性检测 第二代 q-PCR 污染风险低 操作流程更简单、经济高效 样品加样量少 不同厂家的试剂和设备所产生的 Cq 值 有一定差异，不具可比性 存在背景值影响，结果易产生偏差 低拷贝 DNA 往往难以检测 当反应体系中有 PCR 抑制物存在时 常规的 PCR 体系经常会受到影响 第三代 d-PCR 灵敏度更高： d-PCR 将传统 PCR 反应分割成了数万个体系， 这些体系独立扩增与检测 定量更准确 抗干扰能力更强： dPCR 检测 的是终点荧光，即使微体系稍微 影响，也不影响最终结果的判读 模板质量要求较高： d-PCR 的模板量超过 微体系量会导致无法定量，过少会导致信号 过低，降低定量准确度 非特异性产物的判断：无论 PCR 产物是 否是特异性产物，只要荧光信号足够强，也 是会判读为阳性结果。因此 d-PCR 的引物特 异性要求极高。 资料来源：华安证券研究所整理 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 9 / 36 证券研究报告 1.2.2 NGS NGS（高通量测序技术）是指通过模板 DNA 分子的化学修饰，将其锚定在纳米孔 或微载体芯片，利用碱基互补配对原理，在 DNA 聚合酶链反应或 DNA 连接酶反应过程 中，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读，一次性可完成几十 万至上百万序列的测定。 NGS 是基于 PCR 和基因芯片发展而来的 DNA 测序技术。一代测序为合成终止测 序，而二代测序开创性的引入了可逆终止末端，从而实现边合成边测序。二代测序在 DNA 复制过程中通过捕捉新添加的碱基所携带的特殊标记（一般为荧光分子标记）来确定 DNA 的序列。 目前高通量测序的主要平 台代表有罗氏公司 (Roche)的 454 测序仪（ Roch GS FLX sequencer）， Illumina 公司的 Solexa 基因组分析仪（ Illumina Genome Analyzer）和 ABI 的 SOLiD 测序仪（ ABI SOLiD sequencer）。 图表 7 主流 NGS 测序平台技术原理、特点及适用范围 仪器 454 （ Roch GS FLX sequencer） Solexa （ Illumina Genome Analyzer） SOLiD （ ABI SOLiD sequencer） 公司 罗氏 Illumina ABI 测序原理 焦磷酸测序 可逆终止化学反应 4 种荧光标记寡核苷酸的 连接反应测序 测序原理 - 详细 待测 DNA 样品被打断成 300-800bp 的片段后， 3 和 5端分别 加上接 头，与 DNA 片段结合到微珠上。测 序 PCR 反应发生在固相微珠上，且 整个 PCR 反应和相关的酶被油包水 的液滴包裹，每个油滴系统只包含 1 个 DNA 模板。扩增后，每个 DNA 分子可以得到富集，每个微珠只能 形成一个克隆集落并依此通过测序 通道。测序过程中， GS FLX 系统会 将引物上 dNTP 的聚合与荧光信号 释放偶联起来。 DNA 片段加上接头之后，可以随机 的附着于玻璃表面（ Flow cell），并 且在固相的表面经过桥式扩增。这 样就形成了数千份相同的单分子 簇，被用做测序模板。测序采取边 合成边测序的方法，和模板配对的 ddNTP 原料被添加上去，不配对的 ddNTP 原料被洗去，成像系统能够 捕捉荧光标记的核苷酸。随着 DNA 3端的阻断剂的去除，下一轮的延伸 就可以进行。 测序之前， DNA 模板通过乳化 PCR 扩增，和 Roche 454 的基本相 同，只是 Solid 的微珠更小，只有 1 m。 3端修饰的微珠可以沉淀在玻 片上。连接测序所用的底物是 8 个 碱基荧光探针混合物，根据序列的 位置，样品 DNA 就可以被探针标 记。 DNA 连接酶优先连接和模板 配对的探针，并引发该位点的荧光 信号的产生。 特点 读长中等，价格适中 每次 DNA 仅延伸一个核苷酸 读长在 100-150bp 之间 读长只有 50-75bp 精确度可达 Q40 适用范围 de novo 测序、转录组测序 宏基因组研究等 小 RNA 鉴定 甲基化和表观遗传学研究等 基因组重测序和 SNP 检测等 资料来源： 丁香医生， 华安证券研究所整理 由于在二代测序中，单个 DNA 分子必须扩增成由相同 DNA 组成的基因簇，然后进 行同步复制，来增强荧光信号强度从而读出 DNA 序列；而随着读长增长，基因簇复制 的协同性降低，导致碱基测序质量下降，目前二代最长的读长是 Miseq 的 600bp。二代 测序适合扩增子测序（例如 16S、 18S、 ITS 的可变区），而基因组、宏基因组 DNA 则 需要使用鸟枪法打断成小片段，测序完毕后再使用生物信息学方法进行拼接。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 10 / 36 证券研究报告 图表 8 NGS 原理图 资料来源：华安证券研究所整理 1.2.3 FISH FISH（荧光原位杂交）是一种广泛被临床认可的检测基因拷贝数变化的方法， 如果 被检测的染色体或 DNA 纤维切片上的靶 DNA 与所用的核酸探针是同源互补的，二者经 变性 -退火 -复性，即可形成靶 DNA 与核酸探针的杂交体，将核酸探针的某一种核苷酸标 记上报告分子如生物素、地高辛，可利用该报告分子与荧光素标记的特异亲和素之间的 免疫化学反应， 通过 荧光显微镜镜检，对待测 DNA 进行定性、定量或相对定位分析， FISH 技术可用来检测基因扩增、缺失及重排 ，如用于已知基因或序列的染色体定位、未 克隆基因或遗传标记及染色体畸变的研究 。 图表 9 FISH 原理图 资料来源：华安证券研究所整理 FISH 技术优势有：荧光试剂和探针经济、安全；探针稳定，一次标记后可在两 年内使用；实验周期短、能迅速得到结果、特异性好、定位准确； FISH 可定位长度 在 1kb 的 DNA 序列，其灵敏度与放射性探针相当；多色 FISH 通过在同一个核中显示 不同的颜色可同时检测多种序列；既可以在玻片上显示中期染色体数量或结构的变化， 也可以在悬液中显示间期染色体 DNA 的结构。但 FISH 不能达到 100%杂交，特别是在 应用较短的 cDNA 探针时效率明显下降。 虽然 NGS 作为新兴测序技术近些年来发展势头迅猛，但目前市场上的伴随诊断测 序服务和产品仍以 PCR 技术为主 ，且与 PCR 和 NGS 相比， FISH 技术总体来说应用较 少。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 11 / 36 证券研究报告 图表 10 PCR、 NGS、 FISH 技术优缺点对比 技术 优势 劣势 PCR 实时荧光 PCR 与常规 PCR 相比，不需开盖处理， 可以有效解决 PCR 污染问题，具有 高自动化、高特异性、和高灵敏度 的特点 只能够通过标准曲线和标准品 进行相对定量，无法做到精准 绝对定量 数字 PCR 由于每一反应体系中仅含有一个拷 贝目标分子，降低了检测噪音影 响，大幅提高了检测灵敏度 检测系统成本高，通量有限， 操作繁琐 NGS 可一次性对几十万条到几百万条 DNA 分子进行序列测定 实验操作较复杂，数据分析难 度大，检测成本较高 FISH 特异性较好，可在组织上进行原位 检测 不能达到 100%杂交，操作繁 琐、耗时长、需要经验丰富的 人员来完成 资料来源：艾德生物招股说明书，华安证券研究所 1.3 伴随诊断重要靶向检测位点 伴随诊断是肿瘤个性化治疗的重要手段，其依据是不同的肿瘤具有不同的驱动基因。 通常来说，患者体内的肿瘤驱动基因发生突变后，会使得机体信号传导通路发生改变， 组织异常增殖最终导致肿瘤的发生。目前，在治疗上应用伴随诊断检测最多的癌种为非 小细胞肺癌以及乳腺癌，结直肠癌、肝癌等癌种的检测位点也在不断挖掘之中。 1.3.1 EGFR EGFR（ Epidermal Growth Factor Receptor）是一种受体型酪氨酸激酶，也被称为 ErbB-1 或 HER1，广泛分布于细胞膜上，分为胞外配体结合区、跨膜区、胞内激酶区三 个区域。在未发生基因突变的情况下，配体会与 EGFR 的胞外结合区结合， EGFR 胞内 端与 ATP 结合后发生磷酸化，随后激活多条下游信号通路 ， EGFR 的主要信号通路有： RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK 通路、 PI3K-PDK 通路、 PLY-通路、 JAK-STAT 通路，从 而有效应对外界信号刺激，调节细胞生长、增殖、分化，抑制细胞凋亡。 根据相关文献报道， EGFR 突变常见于肿瘤细胞中，在亚洲 NSCLC 患者中， EGFR 突变约占 50%，是非小细胞肺癌发生的 最重要驱动基因。从突变类型上看， EGFR-TKIs 敏感突变占所有 EGFR 突变的 88.5%，是主要的突变类型。 EGFR 突变主要出现在外显子 18-21 上 ，以非小细胞肺癌为例。研究发现，在 5442 例非小细胞肺癌患者中，有 2039 例检测到 EGFR 基因外显子 18-21 的突变，突变率为 37.5%。双重或多重突变类型亦有出现，最常见的双重或多重突变类型是外显子 19 和 21 的突变 ，其中 在外显子 18-21 上共有 73 种 EGFR 突变类型，下图展示了最常见的 27 种 突变 。 在中国大陆的非小细胞癌患者中，最常见的突变类型为外显子 21 的 L858R（密 码子 858 的错义突变，导致精氨酸到亮氨酸的替代）和外显子 19 的 del（ 746-750）（外 显子 19 的框内缺失），分别占多有 EGFR 突变的 38.3%和 37%。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 12 / 36 证券研究报告 图表 11 EGFR 外显子突变频率 图表 12 EGFR18-21 外显子突变位点突变频率 资料来源： Int J Clin Exp Med，华安证券研究所 注： 2039 例中国非小细胞癌患者数据 资料来源： Int J Clin Exp Med，华安证券研究所 注： 1935 例中国非小细胞肺癌患者数据 异常的 EGFR 活化机制包括受体本身的扩增、受体配体的过表达、活化突变及负性 调节途径的缺乏，其中， EGFR 诱导癌症至少通过前述 3 种，且以 EGFR 的突变活化为 主要机制。目前，检测到 EGFR 突变数量最多的癌症类型为非小细胞癌（ NSCLC）。 图表 13 NSCLC 中 EGFR 突变 资料来源： Nature Reviews，华安证券研究所 虽然大部分具有 EGFR 突变对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR-TKIs）高度敏感， 以 gefitinib 和 erlotinib 为代表的 EGFR-TKI 也取得一定的疗效， 但也有小部分呈现出耐 药机制。常见的耐药机制是在约 50%的耐药肿瘤中发现的 EGFR T790M 突变，此外还 有 MET 扩增、 PIK3CA 突变和向小细胞肺癌（ SCLC）的转化等。确定 EGFR 突变后仍 需寻找有效方法解决治疗时可能产生的耐药机制。 HER-2（ HER2/neu 或 c-erbB-2）（人表皮生长因子受体 -2， Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2）是一种原癌基因，位于 17q12-q21。 Her-2 蛋白介导的信号 转导途径主要有 Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶 (MAPK)途径，磷脂酰肌醇 3 羟基激酶 (P13K)/Akt 途径，信号转导及转录激活 (STAT)途径和 PLC 通路等。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 13 / 36 证券研究报告 HER-2 原癌基因在 25%至 30%的人原发性浸润性乳腺癌中扩增， 其过表达与不良 生物学特性和临床结局相关，是乳腺癌的有效治疗靶点。 临床研究表明， HER-2 是淋巴 结阳性乳腺癌的独立预后指标（ HER-2 基因扩增的患者预后更差），同时也可用于预测 Trastuzumab（赫赛汀）等 肿瘤靶向药物治疗乳腺癌和胃癌的疗效。 除了在常发于女性的乳腺癌和卵巢癌中发生扩增， HER-2 的异常扩增现象亦出现于 其他癌种中。在胃癌中， HER-2 基因扩增频率约 20%，肺癌中也存在 HER-2 基因扩增 现象。 HER-2（ HER2/neu 或 c-erbB-2）（人表皮生长因子受体 -2， Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2）是一种原癌基因，位于 17q12-q21。 Her-2 蛋白介导的信号 转导途径主要有 Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶 (MAPK)途径，磷脂酰肌醇 3 羟基激酶 (P13K)/Akt 途径，信号转导及转录激活 (STAT)途径和 PLC 通路等。 HER-2 原癌基因在 25%至 30%的人原发性浸润性乳腺癌中扩增，这种改变与疾病 行为有关。在乳腺癌和卵巢癌的 HER-2 生物学中发现了几个相似之处，包括相似的扩增 发生率，扩增和过度表达之间的直接相关性，在没有扩增的情况下过度表达发生肿瘤的 证据，以及基因改变和临床结果之间的联系。临床研究表明， HER-2 是淋巴结阳性乳腺 癌的独立预后指标（ HER-2 基因扩增的患者预后更差），同时也可用于预测 Trastuzumab （赫赛汀）等肿瘤靶向药物治疗乳 腺癌和胃癌的疗效。 除了在常发于女性的乳腺癌和卵巢癌中发生扩增， HER-2 的异常扩增现象亦出现于 其他癌种中。在胃癌中， HER-2 基因扩增频率约 20%，肺癌中也存在 HER-2 基因扩增 现象。 目前，基于 HER-2 治疗乳腺癌的 TKI 药物为拉帕替尼和来那替尼， CFDA 新批准吡 咯替尼，此外，图卡替尼、帕唑替尼、阿法替尼等处于临床阶段。 1.3.2 KRAS RAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因，大约 30%的肿瘤中含有 RAS 突变。 KRAS、 HRAS 和 NRAS 3 种亚型均被发现在肿瘤中存在突变，其中以 KRAS 突变最为常见 ， 占 RAS 突变的 86%。 KRAS 基因负责编码的 KRAS 蛋白是一种小 GTP 水解酶，即 GTP 结合蛋白，是细胞生长必须的蛋白质，其以 KRAS-4A 和 KRAS-4B 两种剪接变体形式存 在 ， 其中 KRAS-4B 是人类癌症中的主要亚型，它存在于大约 90%的胰腺癌、 30%至 40% 的结肠癌和 15%至 20%的肺癌，主要是非小细胞肺癌中 ，此外 还存在于胆道恶性肿瘤、 子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、髓样白血病和乳腺癌中。 图表 14 人类癌症中 RAS 亚型突变的频率 Primary Tissue KRAS(%) HRAS(%) NRAS(%) Total(%) Pancreas 71 0 1 71 Colon 30-50 1 6 42 Small intestine 35 0 1 35 Biliary tract 26 0 2 28 Endometrium 17 1 5 22 Lung 19 2”的 促进作用。因此在未来，靶向药 -伴随诊断联合开发的形式可能会成为伴随诊断开发的主流模式。 2016 年 7 月，美国 FDA 发布了体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则 草案，对于靶向药 -伴随诊断试剂联合开发提供了具体的指导性意见。我国虽未有颁布 相关指导意见，但可以借鉴其他国家在推进靶向药 -伴随诊断联合开发上的经验，以指导 相关工作更好地开展。 4 投资建议 艾德生物 艾德生物成立于 2008 年，并于 2017 年 8 月 2 日在深圳证券交易所创业板上市， 是我国首家专业化的肿瘤精准医疗分子诊断试剂研发生产企业。目前，伴随诊 断测序技 术中仍以 PCR 技术为主，艾德生物作为我国基于 PCR 技术平台伴随诊断行业的龙头企 业 ，将享有较长的市场独占期。此外，公司适应技术发展，不断拓展新技术，扩大可 及业务边界，在 NGS 等技术平台已有高口碑产品推出。在渠道上，艾德生物在中国 院内市场已能达到约 60-70%的高份额，通过高性价比产品的稳定推出以及不断扩展 下沉市场，公司院内渠道仍有进一步扩张空间，规模效应和口碑优势明显。 艾德生物 作 为国内 PCR 技术龙头， 通过高性价比产品 和 市场下沉，公司 有望实现 规模和口碑 的双突破 。 华大基因 华大基因成立于 2010 年 7 月，并于 2017 年 7 月在深交所创业板上市，是国内基 因测序行业龙头企业。在肿瘤防控板块，公司的肿瘤伴随诊断业务是重要一环。在技术 上，由于公司集团内有上游基因测序仪器供应企业，使得华大基因能更好地将自身专有 技术与上游测序仪器优势结合，目前已推出多款伴随诊断产品。此外，作为国内基因测 序行业龙头之一，华大基因在无创产前检测、传染感染等更为成 熟的业务板块布局已经 有了成熟的销售和推广渠道，良好的市场口碑也为后续公司产品的进院和推广打下了良 好基础。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 35 / 36 证券研究报告 华大基因入局伴随诊断， 其优势在于基于公司 上下游 产品联动所形成的 产品 优势， 以及 先期 形成 的 品牌优势 及 成熟的销售和推广渠道 ， 我们 认为 华大 基因 会 发展成为 基于 NGS 平台 的 伴随 诊断 产品 的 领军 企业。 风险提示 政策环境风险；市场竞争风险；产品与服务研发、推广不及预期风险。 Table_CompanyRptType 行业深度研究 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 36 / 36 证券研究报告 Table_Reputation 重要声明 分析师声明 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，以勤勉的执业态度、专业审慎的研究方法， 使用合法合规 的信息，独立、客观地出具本报告，本报告所采用的数据和信息均来自市场公开信息，本人对这些 信息的准确性或完整性不做任何保证，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。报告中的信息和意见仅 供参考。本人过去不曾与、现在不与、未来也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收任何形式 的补偿，分析结论不受任何第三方的授意或影响，特此声明。 免责声明 华安证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。本报告由华安证券股份 有限公司在中华人民共和国（不包括香港、澳门、台湾）提供。本报告中的 信息均来源于合规渠道，华安证券研 究所力求准确、可靠，但对这些信息的准确性及完整性均不做任何保证。在任何情况下，本报告中的信息或表述 的意见均不构成对任何人的投资建议。在任何情况下，本公司、本公司员工或者关联机构不承诺投资者一定获利， 不与投资者分享投资收益，也不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。投资者务必 注意，其据此做出的任何投资决策与本公司、本公司员工或者关联机构无关。华安证券及其所属关联机构可能会 持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务 。 本报告仅向特定客户传送，未经华安证券研究所书面授权，本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形 式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。如欲引用或 转载本文内容，务必联络华安证券研究所并获得许可，并需注明出处为华安证券研究所，且不得对本文进行有悖 原意的引用和删改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或 转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。 Table_RankIntroduction 投资评级说明 以本报告发布之日起 6 个月内，证券（或行业指数）相对于同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准， A 股以沪深 300 指数为基准；新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标 的）为基准；香港市场以恒生