请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 行 业 研 究 行 业 深 度 研 究 报 告 证券研究报告 industryId 医药生物 investSuggestion 推荐 （ investS uggesti onChan ge 维持 ） 重点公司 重点公司 21E 22E 评级 恒瑞医药 1.46 1.79 买入 中国生物制药 0.19 0.23 买入 华东医药 1.70 1.95 买入 石药集团 0.44 0.52 审慎增持 贝达药业 1.11 1.48 审慎增持 relatedReport 相关报告 中国创新药企及管线 “国际化 ”箭 在弦上，整装待发 中国药企国际化行业深度报 告 2021-03-05 2021JPM 参会公司梳理 2021- 02-06 百舸争流，奋楫者先 糖尿病 药物治疗行业深度研究报告 2021-01-31 emailAuthor 分析师： 徐佳熹 SAC： S0190513080003 孙媛媛 SAC： S0190515090001 蔡莹琛 SAC： S0190521020001 李伟 SAC： S0190519110001 黄翰漾 SAC： S0190519020002 东楠 SAC： S0190521030001 研究助理： 王佳慧 王楠 assAuthor 投资要点 summary 政策篇：药物经济学为王的新时代。 其一，创新药谈判进医保，加速产品放量，而随 之而来的是谈判成功后的较大幅度降价，其中药物经济学评价已成为创新药合理定价 的主导因素之一，兼顾产品价值、患者获益、医保支出等多个核心因素，最终谈判价 格具备其合理性， “性价比 ”高的产品将胜出。其二，相比于传统项目制付费方式更为 科学，且综合我国国情的 DIP 支付体系，割裂现有医疗利益链，多地试行在即，小荷 才露尖尖角。其三，仿制药带量采购范围将进一步扩大，从口服制剂到注射剂、从化 学药到生物药、从单一化学名品种到跨通用名品种，腾笼换鸟推动医药产业结构升级， 创新势在必行。 商业 化篇： 多数 创新药公司面临的重大挑战。 当前，创新药靶点红海拼杀，短兵相接， 同质化明显。对于 Big Pharma 型企业，自主研发 In-house、并购 M出现超支的，超支金额的 15%由医保 基金补助 （ 下称超支医保补助基金 ） ， 85%由医疗机构承担。 经过近 3年的努力，金华医保 “病组点数法 ”付费改革取得了明显成效。参保群众 均次住院费用下降明显。 金华于 2016年 7月开始推行以 DRG-PPS为基础的基本 医疗保险付费方式改革，涉及 7 家住院医疗服务总量占市区总量超过 80%的医疗 机构，采用的 DRGs方案覆盖 595 个分组； 2018年，金华全市 196家定点医疗机 构住院医疗服务全部按 “病组点数法 ”进行医保支付，形成疾病分组 634 个，实现 全市住院病种全覆盖。 2018年 7月至 12月，金华市区 49家医院均次住院费用由 9147 元下降到 8830 元。医疗机构精准控费能力大幅提升，医保基金实际支出增 长率同比大幅下降。其中值 得关注的是，三级医院住院药占比下降，医务性费用 增加，二级医院次均门诊费用增加，二级医院存在住院费用往门诊费用转移的可 能性。 表 7、 金华市 DRG-PPS改革前后各级医疗机构运行指标总体水平 数据来源： 中国卫生政策研究 ，兴业证券经济与金融研究院整理 整体而言，目前 DIP推行尚处于 “小荷才露尖尖角 ”，缺乏足够的结果和经验作为 参考。 2021年的试点值得关注，其未来的落地将可能对现有医疗利益链产生重大 影响。首先，医院主动控费和降低采购成本意愿将加强，进口替代和外包降低成 本的模式将持续发展。针对 2010 年台北荣民总医院参与 DRG-PPS前后连续三年 数据的分析显示，平均住院日和住院总费用在改革实施前后无显著差异，但检查 费显著下降。针对金华医院的研究分析也显示，金华医院的药占比下降，鉴于较 多国产产品已达到或接近进口水平，届时医院切换至高性价比国产产品的动力将 更强，或者是采取一些外包模式去降低成本。其次，门诊或者日间手术将得到发 展。 DIP 主要是控制住院 病例，未来不排除部分住院治疗病例转移至门诊治疗， 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 25 - 行业深度研究报告 比如部分门诊手术和微创日间手术等将在医院呈现增长态势，比如内镜手术等。 此外，差异化医疗服务需求增加。金华实行 DRG-PPS 后，人均住院费用止升转 降，也伴随产生了检查或治疗不足的潜在风险；压缩住院时间，确实加快了床位 的周转，增加了床位的利用率，并降低了医疗费用，但也加大了患者院外不良事 件发生的风险，而 “低附加值 ”（ CMI 低）的长期住院患者也可能面临 “一床难求 ” 的窘境。因此，民营专科医疗机构可通过提供差异化服务，与公立机构形成有力 互补。 同时，也存在不变的趋势。 首先，医保资金总额逐年增长，医药行业长期发展趋 势确定。 DIP 只是一种切分医保 “蛋糕 ”的方法，并不影响医保资金总额的逐年增 长，医药行业的长期成长性依然确定。并且，治疗类刚需类创新产品作为医院提 高 CMI和医院整体水平的方式之一，预计依然会保持活力。 1.3、 带量采购：范围将进一步扩大，持续创新是不变的主题 自 2018年 实行 药品带量采购以来，经历四轮集采后， 投资人 已逐渐脱敏。 回顾前 四批集采，其价格平均降幅分别为 4+7带量采购的 52%、第二批带量采购的 53%、 第三批带量采购的 53%和第四批带 量采购的 52%，总体来看价格降幅已走向常态 化。从品种上来看，随着注射剂一致性评价的推进，纳入集采范围的注射剂品种 正逐渐增加，第四批集采中注射剂品种数量达到 8 个，滴眼剂为 3 个。同时，集 采方案规则基本也已定型，第四批集采在各细节方面均延续第三批集采方案，仅 在最多入围企业数方面考虑到通过一致性评价品种数量而做出微调，最多入围企 业数提升至了 10 家。展望未来，仿制药品种中选集采，较大幅降价后以价换量， 转为低毛利率品种为企业贡献少量利润将逐步成为常态，除少数壁垒较高、竞争 格局较好的品种外，大部分仿制药可能都将经历这个过 程，我国仿制药市场逐步 和海外趋同。同时，集采范围将逐步由口服制剂转向注射剂、生物类似物等领域， 我们预计这些领域未来亦将快速接轨带量采购 。 图 10、 历次药品带量采购降价幅度 数据来源： 上海阳光医药采购网 ， 医药魔方， 兴业证券经济与金融研究院整理 注射剂带量采购 已然 到来 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 26 - 行业深度研究报告 注射剂由于其给药特点，各国药监部门均将其视为风险程度较高的品种之一。 从 时间上来看，口服制剂的一致性评价工作自 2015年启动以来，相关政策配套和企 业实施一直稳步推进。但在化药注射剂领域，其质量差异更为明显，各生产商工 艺差异更大，相应政策推进进度较口服制剂更为缓慢。继 2019 年 10 月国家药监 局发布化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）、 已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见 稿）后， 2020 年 5 月国家药监局公布国家药监局关于开展化学药品注射剂仿 制药质量和疗效一致性评价工作的公告，化学药品注射剂一致性评价工作正式开 展。考虑到政策落地后药企加大对注射剂一致性评价的投 入，在药品带量采购逐 步常态化的背景下，我们预计化药注射剂将可能较快地纳入后续批次的集中采购。 已有多家企业布局注射 剂 一致性评价。 从一致性评价政策出台以来， 2018年 5月 普利制药的注射用阿奇霉素成为首个按照补充申请通过一致性评价的注射剂。根 据医药魔方数据，截至 2020年 12 月 3日，已有 54 家企业的 91个注射剂品种（合 计 129 个受理号）通过一致性评价。同时，提交一致性评价申请的注射剂品种也 快速增加，截至 2020年 12 月 3日共有 930个注射剂类药品（ 1440个受理号）已 经申请 /视同申请一致性评价，其中补充申请有 916个，按新 4类报产的有 321个。 从品种来看，已有超过 15 个品种的申报企业数量超 10 家，部分热点品种竞争已 开始呈现激烈化态势。从企业申报数量来看，扬子江、恒瑞医药、齐鲁制药、科 伦药业等行业内龙头企业的申报数量位居前列。 注射剂行业将迎来供给侧改革。 考虑到注射剂质量差异更为明显，且更改工艺难 度更高，同时开展一致性评价工作需投入成本，预计后续部分质量不规范 /不达标 的注射剂品种将有望逐步退出市场，质量规范的大型药企的集中度有望进一步提 升。短期来看，一致性评价及集中采购的推进将可能对原有注射剂企业的研发、 生产和 成本带来挑战，但从长期来看，源于较大的质量差异注射剂行业将经历洗 牌，大型龙头企业的市占率有望提升。 图 11、 2019年抗肿瘤化药 IND申报类型 图 12、 2020年抗肿瘤化药 IND申报类型 注：截至 2020年 12 月 3 日 注：截至 2020年 12 月 3 日 数据来源： 医药魔方，兴业证券经济与金融研究院 整理 数据来源： 医药魔方，兴业证券经济与金融研究院 整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 27 - 行业深度研究报告 生物制品未来可能会纳入集采范围 2020年 7月，国家医保局召开座谈会，就生物制品（含胰岛素）和中成药集中采 购工作听取专家意见和建议，研究完善相关领域采购政策，推进采购方式改革。 我们预计胰岛素、单抗生物类似药等重组蛋白生物制品可能会率先纳入集中采购； 而血制品、疫苗大范围集中采购短期尚不具备推广条件。 目前，胰岛素已经历过地方试点集采。 武汉市药械集中带量采购服务平台在 2020 年 1 月发布关于武汉市胰岛素类药品带量议价的通知，品种范围包括二代胰岛 素和三代胰岛素两大类，分成七组分别是：重组人胰岛素、预混人胰岛素、中效 人胰岛素，长效人胰岛素、短效类似物、预 混类似物、长效和超长效类似物，约 定采购量约为 170.57万支。参与议价谈判的诺和诺德、礼来、通化东宝、甘李药 业等九家企业，降价幅度差异性相对较大，最高降幅为 43%。虽然胰岛素首次地 方集采，在方案细节、分组、降价区间等方面可能尚不一定完善，但我们预计胰 岛素集采后续在地方层面试点可能会加快推进速度，且有可能成为第一批纳入全 国集采的生物制品。 此外，单抗生物类似物后续亦有可能会纳入集采范围。 但考虑到生物类似药相比 于化药还是存在更多差异，且生物药产能相对更为有限，对产能储备和得率要求 更高，因此最终结果存在相对温和 化的可能性。 而生物制品中的血制品与疫苗我 们认为进入带量采购的可能性相对较低，一方面血制品属于严格管控的领域，且 供不应求，多数品种已进入医保，在血制品领域实行带量采购难以优化产能结构； 另一方面一类疫苗已经免费，二类疫苗为自费品种，对医保占用很小，进行集采 对医保控费意义相对不大。 跨通用名集采存在可能性 替代品种参考范围的出现，此前主要用于预防 中标品种价格大幅度降低导致潜在 的供应问题，以详细的药品替换方案来最大限度地降低因为中标品种断供而给患 者和医院带来的负面影响。例如 2019年 4月，西安市医保局在落实国家 4+7试点 工作时，发布了中选药品同类可替代品种参考范围， 128 个品种被纳入替代品 种参考范围 ，将其 分为 “完全可替代品种 ”、 “基本可替代 ”（临床大多数情况下可以 替代）和 “在一些特定条件下可替代 ”三类。 其中， 替代范围中有 11 个带量采购品 种，即中选药品可替代另一中选药品，如恩替卡韦口服常释剂型完全可替代替诺 福韦二吡呋酯，阿托伐他汀与瑞舒伐他汀基本可 互相替代。 而基于带量采购品种可以互相替代，随着集采一轮轮推进，纳入集采范围的品种 数量将快速增加，跨通用名以适应症和治疗效果来分类采购存在其可行性。同时， 当前市场存在部分品种进入集采后相应竞品加速放量的情况，为进一步规范市场， 完善集采制度，亦可能会尝试跨通用名集采。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 28 - 行业深度研究报告 总体而言，带量采购常态化趋势已经形成，未来将可能扩展到生物制品等领域， 且存在跨通用名集采的可能性。因此，展望未来，不仅仅是仿制药， me-too和 me- better 类的药品，无论是小分子药物还是大分子药物，也存在被纳入集采的可能 性。从长期来看 ，产业升级趋势将进一步加强，我国创新药市场将迈入 2.0时代， Best-in-class 和 First-in-class 药物将成为创新药企业能否胜出的关键，当前创新 药市场的机会窗口正在逐步关闭，未来头部企业的竞争优势将会不断加强。 2、 商业化 篇： 多数 创新药公司面临的重大挑战 2.1、靶点：红海拼杀，短兵相接 随着临床管线逐步推向商业化，药企靶点之争也由研发 PK 进入到商业化 PK。 不同之处是，商业化 PK 更加严峻。研发 PK 通常是资本、人才等要素的军备竞 赛，亦或 idea、试验方案上的独到之处；而商业化竞争却是赢家通吃的 零和博弈。 从 2019 年和 2020年底 IND 靶点竞争格局变化，可以看出， EGFR、 CDK4/6、 PD- 1、 TNF、 HER2等靶点已经走进商业化阶段。我们分别以 PD-1、 EGFR的竞争格 局和销售情况分析药企商业化能力对创新结果兑现的影响。 图 13、 2019年抗肿瘤化药 IND申报类型 图 14、 2020年抗肿瘤化药 IND申报类型 数据来源： CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理 数据来源： Insight 数据库，兴业证券经济与金融研究院整理 图 15、 2019年抗肿瘤生物药 IND申报类型 图 16、 2020年抗肿瘤生物药 IND申报类型 数据来源： CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理 数据来源： Insight 数据库，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 29 - 行业深度研究报告 麦肯锡研究报告指出，一般来说，药品上市顺序对市占率大小起关键作用， FIC 类药品平均获得 45%左右的市占率。 但这是建立在商业化能力相近的药企上。在 国内市场，我们看到，商业化能力的差异对药品市占率和销售额爬坡起着关键作 用。以 PD-1单抗为例，信达、君实、恒瑞和百济神州的 PD-1单抗分别于 2018年 12月、 2018年 12月、 2019年 5月和 2019年 12 月获批上市，但从下图可见，销 售额和上市速度没有存在必然的相关性，更取决于其商业化能力。从销售团队的 角度来看，根据公开交流信息，截至 2020年中，恒瑞的 PD-1 单抗销售团队约 2000 人，信达的商业化团队约 1100人，君实、百济神州分别约 600人左右。除了销售 人数 以外 ，进院、医保谈判、学术营销、联合用药方案等均是商业化的重要要素， 我们在下文会进一步阐述。 图 17、 First-in-class药物市场占有率有更明显优势 数据来源： McKinsey，兴业证券经济与金融研究院整理 表 8、 国产 PD-1销售额（亿元） 企业 药品名称 2019 2020Q1 2020Q2 2020Q3 恒瑞 卡瑞利珠单抗 10 亿元 10 亿元 - - 信达 信迪利单抗 10.16 亿元 4 亿元 5 亿元 6 亿元 君实 特瑞普利单抗 7.74 亿元 1.72 亿元 2.54 亿元 约 3-3.5 亿元 百济神州 替雷利珠单抗 1.36 亿元 1.95 亿元 3.31 亿元 数据来源： Insight，兴业证券经济与金融研究院整理 一代 EGFR-TKI 的竞争格局也反应了商业化能力的重要性。 埃克替尼 2011 年获 批治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌， 相关的 ICOGEN研究表明在头对头与吉非替尼的比较试验中，埃克替尼整体疗效 非劣，安全性略优。自上市以来，埃克替尼销售额不断爬坡。尤其值得注意的是， 在原研专利过期、仿制药上市的冲击下，以及吉非替尼集采的背景下，埃克替尼 依旧维持较高的增速，并成为市占率第一的单品，也体现了贝达较强的商业化能 力。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 30 - 行业深度研究报告 图 18、 一代 EGFR抑制剂样本医院销售额（元，截至 2020Q3） 数据来源： PDB，兴业证券经济与金融研究院整理 2.2、 突围：传统药企转型创新药的挑战 随着医改进入深水区，带量采购、医保谈判使医药生态产生巨大变革。 政策鼓励 创新，面对新格局，传统药企在营销模式、研发策略、海外布局等方面寻求转型， 应对或引领产业趋势发展。 传统药企转型创新药企业，主要的局限在于人才的储备、经验的不足和体系化研 发平台的搭建。 传统的仿制药业务成了双刃剑，一方面能够为企业提供源源不断 的现金流，但另一方面集采使仿制药板块承压，给了企业较大的增长压力。 我们总结传统仿制药企业转型研发创新药，一般有 5种路径 ：自主研发 In-house、 并购 M19（ 3） :163-164.,兴业证券经济与金融研究院整理 目前卡瑞利珠单抗联合用药开发方案主要是与阿帕替尼或化疗药联用。 动物实验 以及晚期癌症联合用药探索发现在阿帕替尼使用后的强化免疫窗口期内，配合使 用 PD-1 单抗类药物会提升缓解率。目前该组合疗法在一项 2 期探索性研究中用 于治疗晚期肝癌的有效率达到 50%，而三阴性乳腺癌患者的缓解率也超过 40%。 除了与阿帕替尼的联用组合之外，卡瑞利珠单抗与化疗药物吉西他滨、顺铂治疗 鼻咽癌 ，总体有效率超过 90%且以化疗为主的毒性基本可控，远超过单药鼻咽癌 受试者群体中 34%的总体有效率，与化疗联合治疗晚期肺癌的 3期临床研究结果 也显示，相比于标准化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗可以显著延长无进展生存期。 此外，联合用药方案对阿帕替尼、白蛋白紫杉醇、法米替尼等产品的开发和销售 形成协同效应。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 79 - 行业深度研究报告 表 28、 卡瑞利珠单抗联合用药方案临床 III期试验梳理 登记号 适应症 试验状态开 始日期 试验题目 主要研 究者 单位 第一例受试 者入组日期 （ 国内 ） 目标入 组人数 CTR20201563 三阴性乳腺癌 2020-12-29 卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合 化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌的多中心 的 III 期临床研究 邵志敏 复旦大学附属 肿瘤医院 2020-12-22 国内 : 581 ； CTR20200638 复发 /转移阶段 未经系统性治疗 的 PD-L1 表达阳 性的非小细胞肺 癌患者 2020-10-15 SHR-1210 联合阿帕替尼或 SHR-1210 对 比含铂双药化疗一线治疗 PD-L1 阳性的 复发或晚期 NSCLC 的随机、开放、对 照、多中心 期 研究 周彩存 上海市肺科医 院 2020-09-29 国内 : 762 ； CTR20201135 食管鳞癌 2020-07-08 卡瑞利珠单抗联合同步放化疗用于局部 晚期食管鳞癌的随机、双盲、平行对 照、多中心的 III 期临床研究 王平 天津市肿瘤医 院 2020-06-30 国内 : 390 ； CTR20191073 晚期肝细胞癌 2019-06-25 PD-1 抗体 SHR-1210 联合 FOLFOX4 对 比安慰剂联合 FOLFOX4 一线治疗晚期 肝细胞癌患者的随机、平行对照、双 盲、多中心 III 期临床研究 秦叔逵 中国人民解放 军第八一医院 2019-05-31 国内 : 396 ； CTR20170322 非小细胞肺癌 2018-07-02 PD-1 抗体 SHR-1210 联合培美曲塞加卡 铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细 胞肺癌患者的开放性、随机、多中心的 III 期临床研究 周彩存 同济大学附属 上海市肺科医 院 2017-05-21 国 内 : 412 ； CTR20190072 胃癌或胃食管交 界处癌 2019-04-02 卡瑞利珠单抗（ SHR-1210）联合卡培他滨 和奥沙利铂序贯治疗晚期或转移性胃癌 或胃食管交界处癌 III 期临床研究 沈琳 北京肿瘤医院 2019-03-13 国内 : 885 ； CTR20181718 晚期食管癌 2020-06-17 PD-1 抗体 SHR-1210 联合紫杉醇和顺铂 对照安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗 晚期食管癌的随机、双盲、多中心 III 期 临床研究 徐瑞华 中山大学附属 肿瘤医院 2018-12-03 国内 : 548 ； CTR20182528 晚期肝细胞癌 2020-09-10 PD-1 抗体 SHR-1210 联合甲磺酸阿帕替 尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌 的随机、对照、开放、国际多中心 III 期 临床研究 秦叔逵 中国人民解放 军第八一医院 2019-06-10 国内 : 约 350 ； 国际 : 510 ； CTR20200708 胃癌 2020-10-09 比较卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼 与紫杉醇或伊立替康治疗二线晚期胃癌 患者疗效和安全性的 期临床研究 徐建明 中国人民解放 军总医院第五 医学中心 2020-09-21 国内 : 550 ； CTR20200606 三阴乳腺癌 2020-09-08 卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇、阿帕 替尼治疗晚期三阴性乳腺癌 期临床研 究 宋尔卫 ; 江泽飞 中山大学孙逸 仙纪念医院 ; 中国人民解放 军总医院第五 医学中心 2020-07-14 国内 : 780 ； CTR20202571 非小细胞肺癌 2020-12-22 卡瑞利珠单抗联合法米替尼或安慰剂与 化疗治疗非小细胞肺癌患者的随机、双 盲、对照、多中心临床研究 周彩存 上海市肺科医 院 国内 : 564 ； CTR20181864 复发或转移性鼻 咽癌 2020-08-19 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗局部晚期复 发或转移鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂 对照、多中心 期临床研究 张力 中山大学附属 肿瘤医院 2018-11-13 国内 : 250 ； CTR20200605 三阴乳腺癌 2020-09-04 卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇、阿帕 替尼治疗晚期三阴性乳腺癌 期临床研 究 宋尔卫 ; 江泽飞 中山大学孙逸 仙纪念医院 ; 中国人民解放 军总医院第五 医学中心 2020-07-14 国内 : 780 ； CTR20181611 IV 期鳞状非小 细胞肺癌 2020-02-04 卡瑞利珠单抗联合卡铂 +紫杉醇一线治 疗 IV 期鳞状非小细胞肺癌的随机对照、 双盲、多中心 III 期临床研究 周彩存 同济大学附属 上海市肺科医 院 2018-11-16 国内 : 360 ； CTR20200637 复发 /转移阶段 未经系统性治疗 的 PD-L1 表达阳 性的非小细胞肺 癌患者 2020-10-12 SHR-1210 联合阿帕替尼或 SHR-1210 对 比含铂双药化疗一线治疗 PD-L1 阳性的 复发或晚期 NSCLC 的随机、开放、对 照、多中心 期 研究 周彩存 上海市肺科医 院 2020-09-29 国内 : 762 ； CTR20191551 晚期肝细胞癌 2019-08-05 PD-1 抗体 SHR-1210 联合甲磺酸阿帕替 尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌 的随机、对照、开放、国际多中心 III 期 临床研究 秦叔逵 中国人民解放 军第八一医院 2019-06-10 国内 : 约 350 ； 国际 : 510 ； 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 80 - 行业深度研究报告 CTR20202509 肝细胞癌 2020-12-08 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝细胞 癌（ HCC）根治性手术或消融后伴高复发 风险人群辅助治疗的随机对照、开放、 多中心 III 期临床研究 樊嘉 复旦大学附属 中山医院 国内 : 674 ； CTR20200709 胃癌 2020-09-26 比较卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼 与紫杉醇或伊立替康治疗二线晚期胃癌 患者疗效和安全性的 期临床研究 徐建明 中国人民解放 军总医院第五 医学中心 2020-09-21 国内 : 550 ； 数据来源： 医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 （ 截至 2020 年 12 月 底） 卡瑞利珠单抗量价及产能测算 。 竞争格局、市场环境使得国产 PD-1 相较于国外 PD-1生命曲线左偏，峰值提前。因此，能够快速进医保爬坡达峰值，是企业加速 盈利、最大化盈利的关键。 PD-1的折现价值取决于医保支付能力、产能和企业商 业化能力。我们认为，医保对创新药的支付能力随经济社会发展和目录结构优化 而提升，恒瑞的销售能力和产能储备能够支撑卡瑞利珠单抗快速爬坡至峰值销售 额。我们预计卡瑞利珠单抗将在未来 2 年达到峰值销售额 100 亿元以上，对应新 患数量 24万人，使用卡瑞利珠 单抗数量约 390万支。 我们对卡瑞利珠单抗量价、产能及峰值测算如下表。 根据中国肿瘤杂志发病 率数据，我们计算 PD-1 单抗获批和潜在适应症每年新发患者数约 287 万人。核 心假设： 肿瘤新发患者数每年增速 2%； PD-1 单抗年费用逐步下滑； 患者 注射卡瑞利珠单抗采用 2 周方案 4 个周期（ 8 个月 16 支）； PD-1 单抗渗透率 随价格下降而逐年提升； 卡瑞利珠单抗市占率随大适应症进医保而迅速提升， 后随竞争格局激烈而缓慢下降 。 表 29、 PD-1单抗获批和潜在适应症每年新发患者数（人） 获批和潜在适应症 适应症发病人数 /年 肺癌 799,820 黑色素瘤 1,000 肾细胞癌 69,860 霍奇金淋巴瘤 13,230 头颈癌 43,290 尿道上皮癌 72,450 结肠癌 379,120 肝细胞癌 373,380 胃癌 420,000 其他 MSI-H 80,152 食管癌 263,900 鼻咽癌 45,640 膀胱癌 79,940 宫颈癌 104,440 子宫内膜癌 65,520 三阴性乳腺癌 58548 适应症每年新发患者总数（人） 2,870,290 数据来源：发病率数据来自中国肿瘤 2018 年第 1 期 2014 年中国分地区恶性肿瘤发病和 死亡分析，兴业证券经济与金融研究院 整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 81 - 行业深度研究报告 表 30、 卡瑞利珠单抗销售额预测 适应症当年新发患者总数（人） 3,045,975 PD-1 单抗渗透率 20.0% 恒瑞市占率 40% 恒瑞新患数量（人） 243,678 假设采取 2 周方案平均使用 4 个周期对应费用（万元） 4.5 恒瑞销售额（万元） 1,096,551 卡瑞利珠单抗数量（万支） 390 数据来源： 医药魔方，药智网， 兴业证券经济与金融研究院 测算 表 31、 公司单抗产能 车间 产能 在建工程 进度 固定资产账面金额 （截 20200630） 一次性发酵罐 4*2000L，假设表达量 5g/L，约 20 万支，每年 6 个周期，年产 约 120 万支卡瑞利珠单抗； 其他产线 8*2000L，用作其他 品种报产与技术转移 完成 / 苏州盛迪亚东沙 湖一期 500 万支 /年（抗体药物制剂， 0.1g/支） 98% 2.02 亿元 苏州盛迪亚二期 抗体 500 万支 /年（注射液、冻干粉 针剂各一半） 扩建前已有 250 万支 /年 产能建成 在建工程 2940 万 元，待安装设备 2563 万元，预算 6.5 亿元 数据来源： 公司公告 ， 相关车间环境影响报告书， 兴业证券经济与金融研究院 整理 阿帕替尼：持续开发大适应症，免疫联合疗法带动新一轮增长 阿帕替尼单药大适应症不断拓展。除了晚期胃癌适应症以外，阿帕替尼以 1A 类 证据获新版中国临床肿瘤学会（ CSCO）原发性肝癌诊疗指南 I级推荐 （基于 AHELP研究），成为肝癌二线治疗新标准，对应 29万患者流（我国每年新发约 37 万例肝癌患者， 80%发现时已是晚期）。 该方案推荐主要基于阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌临床 III期 AHELP研究结果 （ 2020 年 5 月 ASCO 口头报告）。研究共纳入了 393 例既往接受过至少一线系统 性治疗后失败或不耐受的晚期 HCC 患者，按 2： 1 随机分配至阿帕替尼组（ 750 mg， QD）和安慰剂组（ 750 mg， QD），连续给药， 28 天为一个治疗周期。 AHELP 研究入组的患者在基线情况较差， HBV 阳性比例高达 85%以上， AFP 水平 400 g/L 的患者达 59%以上， 83%以上患者存在血管浸润和 /或肝外转移。结果显示， 阿帕替尼能够显著延长患者的中位总生 存期（ mOS），阿帕替尼组 8.7个月对安慰 剂组 6.8个月；显著延长中位无进展生存期（ mPFS），阿帕替尼组为 4.5个月，安 慰剂组为 1.9个月；显著提高客观缓解率（ ORR），阿帕替尼组为 10.7%，安慰剂 组为 1.5%。 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 82 - 行业深度研究报告 图 55、 阿帕替尼二线晚期肝癌临床 III期研究结果 （ NCT02329860） 数据来源： 2020 年 5 月 ASCO，兴业证券经济与金融研究院 整理 阿帕替尼单药在小细胞肺癌、结直肠癌、软组织肉瘤治疗中也呈现出良好临床收 益。 在肺癌方面，阿帕替尼单药二线治疗广泛期小细胞肺癌 ORR 达 19.35%， DCR 达 83.87%， PFS达 6.18月，中位 OS 尚未达到。在结直肠癌方面，阿帕替尼单药 二线治疗转移性结直肠癌的 II期临床试验也表现出了良好的疗效和可控的安全性。 在可评估的 48 位化疗难治性结直肠癌患者中 DCR 达 60.4%， mPFS 为 9.7 个月。 晚期软组织肉瘤临床 II期试验结果显示，阿帕替尼对晚期软组织瘤患者响应持久， 且可以延长患者的总生存期，而且具有良好的耐受性和安 全性。 51例患者中， ORR 为 18.75%， DCR 为 87.5% ，中位 PFS 和 OS 分别为 7.13 个月、 24.67 个月。 阿帕替尼联合 PD-1 用药有望带动新一轮增长。 2019 年 2 月发表在 Cancer Immunology Research 上的一项研究显示低剂量的阿帕替尼能通过调节肿瘤微环 境显著增强 PD-1/PD-L1的治疗效果。研究发现，低剂量阿帕替尼（ 60mg/kg）能 够缓解组织缺氧、增加 CD8+ T 细胞浸润，重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使之 更有利于免疫疗法，减缓了肿瘤生长。这一发现从 机理上证明了阿帕替尼联合免 疫治疗在肿瘤领域存在的巨大潜力。 阿帕替尼 +卡瑞利珠单抗联合用药方案已经 被写入 CSCO 原发性肝癌诊疗指南，在肝癌系统治疗一线和二线均可考虑使用。 这一方案主要是基于阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌临床 I 期 （ NCT02942329）研究结果：研究分为 Ia 和 Ib两个阶段， Ia、 Ib阶段共有 43例 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 83 - 行业深度研究报告 患者入组，其中 18例为肝细胞癌患者（ 100% HBV阳性）。结果显示， 16例可评 价疗效的患者 ORR和 DCR 分别为 50%和 93.8%，其中阿帕替尼 250 mg 组 mPFS 为 7.2 月， mOS 尚未达到。 8 例患者部分缓解（ PR）， 7 例患者仍在治疗，其中 5 例治疗时间超过 49周。 图 56、 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌、胃癌或胃食管结合部癌 I期 数据来源： Clinical Cancer Research，兴业证券经济与金融研究院 整理 目前阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗正在开展 肝癌一线治疗 （头对头索拉非尼） 国际 多中心临床 III期 （预计 2021年读出）、 晚期胃癌一线临床 III期 （卡瑞利珠单抗 联合卡培他滨 +奥沙利铂（ CAPOX）方案续贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的一线 治疗方案）、 晚期 NSCLC 二线临床 II期 、 晚期食管鳞癌一线治疗的临床 II 期 、 晚期宫颈癌临床 II期 试验等。 表 32、 阿帕替尼市场空间测算 适应症 胃腺癌 肝细胞癌 非小细胞肺癌 治疗阶段 晚期一线 晚期三线 晚期一线 晚期二线 晚期二线 单药 /联 合用药 联合 PD-1 单药 联合 PD-1 单药 联合 PD-1 大癌种每 年新增患 者数（万 人） 42 37 80 疾病假设 胃腺癌占胃癌比例为 95%。中期患者比例 60%；中期患者术后 复发比例为 47%；晚 期患者比例 40%，一 肝细胞癌占肝癌比例 90%，晚期 患者比例 60%，一线治疗后进展 概率为 50%。 85%的肺癌为非 小细胞肺癌， EGFR/ALK 野生 型患者为 36%。 晚期患者比例 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 84 - 行业深度研究报告 线治疗后进展概率为 50%。 70%，一线治疗 后进展概率为 50%。 适应症人 数（万 人） 27 13 20 10 8.4 治疗方案 口服 375mg 每日一次 口服 850mg 每日一 次， 28 天一个周 期 口服 250mg 每 日一次 口服 750mg 每日一次 口服 250mg 每日 一次 药品单价 （医保谈 判价格） 115 元（ 250mg/片）； 156.86 元 （ 375mg/片）； 172.63 元（ 425mg/片） mPFS 2.6 4.5 6 假设人均 治疗周期 半年，人 均治疗费 用（万 元） 1.2 2.7 1.6 4.2 2.1 峰值时渗 透率 50% 潜在年销 售额 （亿） 33.8 37 8.8 数据来源： 医药魔方，兴业证券经济与金融研究院 整理 吡咯替尼： 拓展乳腺癌全流程用药， 潜在 Best-in-class，有望打开国际市场 吡咯替尼是潜在 Best-in-class 类 HER2 抑制剂， 2020年其 HER2阳性、接受过 曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌适应症由有条件批准上市转为完全批准上市。 HER2 阳性乳腺癌侵袭性强，进展快，恶性程度高，在所有乳腺癌中占 20-30%。 目前抗 HER2 乳腺癌治疗药物主要分为 3 类：大分子单抗（曲妥珠单抗，帕妥珠 单抗）、 ADC（ T-DM1）和 TKI小分子（拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼），覆盖 乳腺癌全治疗阶段，从早期新辅助治疗到晚期二、三线治疗。 图 57、 乳腺癌治疗方案 数据来源： CSCO，兴业证券经济与金融研究院 整理 吡咯替尼 III 期 PHOEBE 数据两眼， NMPA 完全批准上市，治疗 HER2 阳性乳 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 - 85 - 行业深度研究报告 腺癌效果优于同类 TKI。 2020 年 ASCO 大会上报告了吡咯替尼或拉帕替尼联合 卡培他滨治疗 HRE2+乳腺癌患者的 III 期研究 PHOEBE 结果。中期分析数据显 示：吡咯替尼相较于拉帕替尼显著延长患者的中位 PFS（ 12.5个月对照 6.8个月）， 这一数据在目前晚期乳腺癌二线治疗领域尚未有其他研究超越。同时，客观缓解 率（ ORR， 67.2% vs 51.5%）、临床获益率（ CBR， 73.1% vs 59.1%）、中位缓解时 间（ DoR， 11.1个月 vs 7.0 个月）等数据均显著改 善。对于曲妥珠单抗耐药的患 者，吡咯替尼同样显著延长患者 PFS（ 12.5个月 vs 6.9个月）。 表 33、 吡咯替尼头对头拉帕替尼临床 III期 PHOEBE结果 数据来源： 2020 ASCO，兴业证券经济与金融研究院 整理 吡咯替尼成为 CSCO 乳腺癌诊疗指南曲妥珠单抗治疗失败患者的唯一的 1A 推荐。 2020 ASCO 口头报告汇总分析了吡咯替尼头对头拉帕替尼 II 期、 III