1 2020年 中国CTLA-4抗体药物行业概览 概览标签：CTLA-4抗体药物、单克隆抗体、双特异性 抗体、创新药、仿制药 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系 头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。 未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造 、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行 为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头 豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标 ，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其 他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。 报告主要作者：黄婉霓 2020/042 2020 LeadLeo 2011年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过百时美施贵宝公司生产的Ipilimumab，该药通过阻滞CTLA-4与B7分子配 体结合，保障T细胞的活化和增殖，实现抗肿瘤作用，CTLA-4靶点药物行业正式拉开序幕，目前，全球共有32款涉及CTLA-4靶点 的在研药物，阿斯利康的Tremelimumab是市场认为最有可能上市的第二款CTLA-4产品。中国CTLA-4抗体药物行业处于技术积累 阶段，多家企业的CTLA-4相关靶点药物处于临床试验状态。预计2021年，NMPA将批准外资研发的CTLA-4抗体药物进入中国市场， CTLA-4抗体药物行业市场规模急速扩张，达到88.4亿元人民币。2022年，预计中国本土研发的CTLA-4抗体药物获批上市，价格相 对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，行业市场规模将达到194.4亿元人民币。预计2024年，中国将批准本土研发的 CTLA-4抗体药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%50%，治疗人群大幅扩张，行业市场规模达到583.1亿元人民币。 适应症覆盖范围广，治疗效果可观 百时美施贵宝的CTLA-4靶点药物Ipilimumab（商品名Yervoy）已获批用于黑色素瘤 (晚期、术后辅助)、肾细胞癌 (一线)、结直肠癌(MSI- H/dMMR)、肝细胞癌（二线），其正在进行的临床试验还覆盖肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病等适用症。而阿斯利康的 Tremelimumab正在进行头颈癌和非小细胞肺癌的临床III期试验也备受市场关注，另有针对十几种实体瘤的临床II期研究正在进行。 联合治疗逐渐成为主流 CTLA-4与PD-(L)1抑制剂组合适应症探索数目众多。截止目前，CTLA-4获批的治疗方案中，单药治疗方案共3个，联合治疗方案共5个。 BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab和Nivolumab联合治疗方案发展最快，逐步成为CTLA-4靶点药物行业的主流治疗方式。 改造CTLA-4抗体的pH敏感性成技术重点 2018年，美国马里兰大学医学院的刘阳/郑盼联合实验室以及昂科免疫生物技术有限公司（OncoImmune, Inc.）的联合研究表明，改造 CTLA-4抗体的pH敏感性是未来CTLA-4抗体药物行业的重要技术趋势。癌症免疫治疗时“保留”而不是“阻断”免疫检查点CTLA-4，可有效减 少CTLA-4抗体靶向免疫治疗的副作用，且不影响CTLA-4抗体的抗肿瘤效果。 企业推荐： 康宁杰瑞、康方生物、信达生物 概览摘要3 2020 LeadLeo 名词解释 - 07 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述 - 07 CTLA-4技术原理 - 07 CTLA-4治疗机制 - 08 CTLA-4相关产品 - 09 中国CTLA-4抗体药物申报情况 - 10 中国CTLA-4抗体药物行业产业链分析 - 11 上游分析 - 12 中游分析 - 13 下游分析 - 14 中国CTLA-4抗体药物行业市场规模 - 15 中国CTLA-4抗体药物行业政策分析 - 16 中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素分析 - 17 相关研究稳步进行 - 17 适应症覆盖范围广，治疗效果可观 - 18 本土临床试验逐步发展 - 19 中国CTLA-4抗体药物行业发展趋势分析 - 20 联合治疗逐渐成为主流 - 20 改造CTLA-4抗体的pH敏感性 - 21 中国CTLA-4抗体药物行业投资风险分析 - 22 目录4 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业投资企业推荐 - 23 康宁杰瑞 - 23 康方生物 - 24 信达生物 - 25 目录5 2020 LeadLeo T细胞：T淋巴细胞（T Lymphocyte），是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功 能的细胞。 IL-2：Interleukin-2，免疫系统中的一类细胞生长因子，能调控免疫系统白血球的细胞活性，促进淋巴细胞生长、增殖和分化。 Fc受体：免疫球蛋白Fc部分c末端的受体。免疫球蛋白(Ig)与抗原结合后，抗体的Fc段变构，与细胞膜上的Fc受体结合，产生各种生物效应，抗原-抗体复合物对细胞的作 用都是通过Fc受体的介导，因此Fc受体在免疫功能及其调节中具有非常重要的作用。每一类Ig都有其相对应的Fc受体。 TCR：T cell receptor，所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCRCD3复合物。TCR的作用是识别抗原。 靶向治疗：在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式，该位点可以是肿瘤细胞内部的某一蛋白分子或基因片段）。 MSI： Microsatellite Instability，MSI是微卫星不稳定性，指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新 的微卫星等位基因现象。 EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体，由EGFR基因表达出来的一种蛋白，是体内细胞表面的一种蛋白质，可与表皮生长因子（EGF）结合。 ALK：Anaplastic Lymphoma Kinase，间变性淋巴瘤激酶，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的酶。 cGMP：Current Good Manufacture Practices，由FDA执行的现行生产质量规范条例，规定了确保对生产工艺和设施进行适当设计、监控和控制的系统。 VEGF：Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮生长因子，一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细 胞迁移、增殖和血管形成等作用。 外周血单个核细胞：Peripheral Blood Mononuclear Cell，外周血中具有单个核的细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。 临床试验：验证或发现试验药物的疗效及副作用以确定该药物治疗价值及安全性的调查研究。 IND：Investigational New Drug Application，新药研究申请，于开始人体临床试验之前所需的申请及批准过程。 NDA：New Drug Application，指新药申请。 NSCLC：Non-Small-Cell Lung Carcinoma，非小细胞肺癌，任何不是小细胞肺癌的肺癌（如腺癌或鳞状细胞癌）。 ORR：Objective Response Rate，客观缓解率，患者的肿瘤负荷减少至预定量的比例。 名词解释（1/26 2020 LeadLeo PD-1：Programmed Cell Death Protein 1，程序性细胞死亡蛋白1。 PD-L1：PD-1 Ligand 1，指PD-1配体1，PD-1的主要配体，结合T细胞上的PD-1以抑制免疫应答。 TNF-：Tumor Necrosis Factor Alpha，肿瘤坏死因子的一种。 溶酶体：细胞浆内由单层脂蛋白膜包绕的内含一系列酸性水解酶的小体。溶酶体是细胞内具有单层膜囊状结构的细胞器，溶酶体内含有许多种水解酶类，能够分解很多 种物质，溶酶体被比喻为细胞内的“酶仓库”“消化系统”。 细胞内体：细胞内体呈现膜包裹的囊泡结构，有初级内体(Early Endosome)和次级内体(Late Endosome)之分， 初级内体通常位于细胞质的外侧，次级内体常位于细胞质 的内侧，靠近细胞核。内体的主要特征是酸性的、不含溶酶体酶的小囊泡。 OS：Overall Survival，总生存期，从随机化分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。 名词解释（2/27 2020 LeadLeo 8 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述CTLA-4技术原理 CTLA-4是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，具有抑制IL-2的产生实现负性调节 作用，抑制T细胞的增增殖和活化等作用 CTLA-4技术原理 CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的T细胞表 面跨膜蛋白，主要在活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞及活化的B淋巴细胞表面表达。 来源：国际免疫学杂志 ，头豹研究院编辑整理 1 CTLA4与B7分子具有高度的亲合力，与CD28竞争结合APC上的B7家族 分子，阻断CD28与B7的信号传导通路，防止CD28分子促进T细胞激活 2 抑制IL-2的产生实现负性调节作用 3 抑制T细胞从G期进入S期，从而抑制T细胞的增殖、活化 4 CTLA-4通过与PP2A及SHP2相互作用干扰TCR信号 5 CTLA-4与PI3K结合，导致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并 上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2 抑制IL-2的产生实现负性调节作用 APC 抑制T细胞的增增殖和活化 APC CTLA-4作用机制9 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述CTLA-4治疗机制 C T L A - 4为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法。目前，靶向C T L A - 4的抗体已 广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等 基于以上技术理论，抗CTLA-4抗体为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法。目前，靶向CTLA-4的 抗体已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等。 来源：国际免疫学杂志 ，头豹研究院编辑整理 Ipilimumab 抗CTLA-4抗体 肠 脑下垂体 皮肤 毒素 阻断CD28与B7的信号传导通路 抗CTLA-4抗体能够恢复T细胞激活信号，增强T细胞活化和增殖，恢复免疫系统识 别并攻击癌细胞的能力，通过T细胞介导的免疫应答而发挥抗肿瘤作用 抗CTLA-4抗体还可通过Fc受体依赖方式介导调节性T细胞的消耗，从而上调效应T 细胞的比例，逆转免疫抑制状态的T细胞，增强机体抗肿瘤能力 抗CTLA-4抗体治疗机制10 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述CTLA-4相关产品 全球共有3 2款涉及C T L A - 4靶点的在研药物，Y e r v o y是唯一上市的C T L A - 4靶点药物。阿 斯利康的Tremelimumab正在进行头颈癌和非小细胞肺癌的临床III期试验 全球共有32款涉及CTLA-4靶点的在研药物，包括29款抗体类药物和三款CAR-T细胞疗法药物。从研发进展看，百时美施贵宝的Yervoy是唯一的上市 产品，临床III期和II期各有一款产品，其他处于更早期阶段。阿斯利康的Tremelimumab正在进行头颈癌和非小细胞肺癌的临床III期试验，另有针对 十几种实体瘤的临床II期研究正在进行。 药物信息 药品名 Ipilimumab 商品名 Yervoy 企业 百时美施贵宝 上市时间 2011年 适应症 作用机制 黑色素瘤 (晚期、术后辅助) 肾细胞癌 (一线) 结直肠癌(MSI-H/dMMR) 肝细胞癌（二线） Yervoy与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配 体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证 明能够增强T细胞的活化和增殖 Ipilimumab（Yervoy） 全球唯一获批上市的CTLA-4单克隆抗体 其他CTLA-4抗体药物 阿斯利康的Tremelimumab最具上市潜力 Tremelimumab 企业 阿斯利康 试验进展 在黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈 部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适 应症的关键临床试验均先后失败 AGEN1884 企业 Agenus 试验进展 与PD-1抗体AGEN2034构成的组合疗法治疗 晚期实体瘤 AK104 企业 康方生物 试验进展 针对PD-1/CTLA-4双靶点的双特异性抗体， 处于临床IIb期 来源：企业官网，头豹研究院编辑整理11 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述中国CTLA-4抗体药物申报情况 中国共有1 1款涉及C T L A - 4靶点的药物处于申报流程，包括4款单克隆抗体，3款双特异 性抗体和4款融合蛋白类产品，康宁杰瑞积极布局CTLA-4领域，申报数目高达6款 承办日期 受理号 药品名称 企业名称 2020-02-18 CXSL2000029 重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗 体Fc融合蛋白注射液 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 2020-02-18 CXSL2000023 重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗 体Fc融合蛋白注射液 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 2020-01-15 CXSL2000004 重组抗CTLA-4全人源单克隆抗体注射液 上海复宏汉霖生物制药有限公司 2018-05-21 CXSL1800055 重组抗CTLA-4全人源单克隆抗体注射液 华兰基因工程有限公司 2018-05-07 CXSL1800050 重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗 体Fc融合蛋白注射液 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 2018-01-26 CXSL1700195 重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注 射液 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 2017-11-29 CXSL1700112 重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液 上海博威生物医药有限公司 2017-08-16 CXSL1700077 重组全人源抗CTLA-4单克隆抗体注射液 苏州信达生物科技有限公司 2016-09-12 CXSL1600069 重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 2015-11-03 CXSL1500088 重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 2005-03-02 CXSL0500014 注射用重组人CTLA4抗体融合蛋白 上海中信国健药业有限公司 1 2 3 0 3 2016 2017 2018 2019 2020 年份数据 1 1 1 1 1 6 中信国健 信达生物 博威生物 华兰基因 复宏汉霖 康宁杰瑞 企业数据 4 3 4 融合蛋白类 双特异性抗体 单克隆抗体 药品数据 中国共有11款涉及CTLA-4靶点的药物处于申报流程，包括4款单克隆抗体，3款双特异性抗体和4款融合蛋白类产品。中国CTLA-4靶点药物的申报数 目呈现逐年增加趋势，2020年有望在数量上实现新突破。其中，江苏康宁杰瑞申报产品最多，数目高达6款。 来源：国家药品监督管理局，头豹研究院编辑整理 中国CTLA-4抗体药物申报情况12 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业产业链分为三个环节。产业链上游参与主体为CTLA-4抗体药物原材料供应商，主要包括相关专利提供商、医学器械提供 商、实验耗材提供商等。产业链中游参与主体是CTLA-4相关药物生产商，主要分为外资生产企业和本土生产企业。中国CTLA-4抗体药物行业产业 链下游场景主要集中在全国各级医疗机构，用于不同的癌症治疗、罕见病治疗等。 下游 中游 上游 技术支持 直接供货 直 接 供 货 通 过 流 通 机 构 过 供 货 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链图谱 中国C T L A - 4抗体药物行 业产业链涵盖原材料供应商、技术服务提供商、药物研发企业 和终端的药物使用场所 来源：企业官网，企业年报，头豹研究院编辑整理 实验耗材 成本占比3-5% 医学器械 成本占比5-15% 技术专利 成本占比70-90% 外资研发企业 本土研发企业 部分技术支持 已上市药物价格 2.6万美元 II期 II期 I期 上市 III期 II期 各级医疗机构 临床试验 多种疾病治疗 罕见病治疗 癌症治疗 炎症治疗 病毒感染13 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链上游分析 中国C T L A - 4抗体药物行 业上游包括技术专利供应、医学仪器提供和实验耗材供应。专 利花费主要集中在基础核心专利获取上，占CTLA-4项目成本的70-90% 具体产品 价格范围 成本占比 代表企业 技术专利 抗体使用期权 千万级以上 70-90% NGS技术专利、核酸酶和载体改造专利、模 式动物构建、作物育种、动物育种等 百万级以上 医学仪器 电转仪平台、测序仪、离心机、生物感应器、 细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系 统等 10,000- 50,000元 5-15% 实验耗材 实验磁珠、离心管、试管、培养瓶、培养箱 300-3,000元 2-5% 转染试剂、培养液、消化液、分离液、辅助 用抗体蛋白等 100-1,000元 CTLA-4实验项目原材料成本分析 技术专利 CTLA-4技术专利是开发CTLA-4抗体 药物的重要基础。中国CTLA-4抗体 药物行业专利花费主要集中在技术 专利的购买上，如核酸酶和载体改 造专利花费范围在30-1,000万元人民 币，而抗体的行使期权则高达上亿 美金，占CTLA-4项目成本的70-90%。 医学仪器 CTLA-4技术中应用的设备与仪器包 括生物感应器、细胞分离机、细胞 培养箱及配套风险监控系统等，相 关设备90%以上依赖进口，主要供货 商包括通用电气、贝克曼、赛默飞 等国际品牌，耗费占CTLA-4项目成 本的5-15%。 实验试剂和耗材 实验试剂和耗材是开发CTLA-4抗体 药物需要使用的基础材料，实验试 剂具体包括转染试剂、病毒载体， 实验耗材则包括实验磁珠、离心管、 培养瓶、培养箱、病毒过滤器等。 该领域占当个项目成本比约2%-5%。 来源：企业官网，企业年报，丁香通网站，头豹研究院编辑整理14 2020 LeadLeo 企业 类型 CTLA-4相关药物信息 品牌竞争力 战略布局 产品竞争力 国 际 企 业 百时美施贵宝 制药 巨头 上 市 Ipilimumab 2.6万美元 阿斯利康 在 研 Tremelimumab III期 Agenus Inc. 免疫 疗法 企业 在 研 AGEN1884 - 中 国 企 业 康宁杰瑞 技术 研发 在 研 KN046 II期 康方生物 在 研 AK104 II期 信达生物 在 研 IBI310 I期 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链中游分析 康宁杰瑞是中国C T L A - 4抗体药物发展较为完善的企业，公司关于C T L A - 4抗体药物的临 床试验共8例，关于CTLA-4抗体药物的申报高达6起 中国CTLA-4抗体药物行业仍处于技术积累期，CTLA-4产业链发展尚未完善，中游CTLA-4企业发展模式较为单一，以研发CTLA-4抗体药物为主要任 务。其中康宁杰瑞是中国CTLA-4相关药物发展较为完善的企业，康宁杰瑞关于CTLA-4抗体药物的临床试验共8例，关于CTLA-4抗体药物的申报数量 在行业内也遥遥领先。海外CTLA-4抗体药物行业发展较为成熟，中游参与企业的商业模式更多元，除了CTLA-4技术研发龙头企业百时美施贵宝外， 制药巨头阿斯利康也正积极布局Tremelimumab的上市计划 ，在多次单药治疗失败后，开拓联合治疗市场。 1 1 1 1 1 6 中信国健 信达生物 博威生物 华兰基因 复宏汉霖 康宁杰瑞 各企业CTLA-4抗体药物申报数量 1 1 2 5 8 基石药业 博威生物 信达生物 康方药业 康宁杰瑞 各企业参与CTLA-4临床试验数量 中国企业布局情况 来源：企业官网，国家药品监督管理局，NMPA，头豹研究院编辑整理15 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述产业链下游分析 结合中国癌患者人群的特点，重点开拓C T L A - 4抗体药物在发病率高的疾病中的治疗方 案，是中国CTLA-4企业发展下游市场的重要战略 在研CTLA-4抗体药物适应症市场分布，2019年 2019 CTLA-4获批适应症的中国患者年发病数（人） 中国尚未有CTLA-4抗体药物获批上市，但结合中国癌患者人群的特点，重点开拓CTLA-4抗体药物在发病率高的疾病中的治疗方案，是中国CTLA-4 企业发展下游市场的重要战略。参考美国已获批的CTLA-4抗体药物适应症，中国CTLA-4抗体药物研发企业积极布局实体瘤治疗、非小细胞肺癌等疾 病领域。 10% 10% 15% 10% 15% 40% 2 2 3 2 3 8 类风湿关节炎 淋巴瘤 食管鳞癌 黑色素瘤 非小细胞肺癌 实体瘤 21% 10% 10% 11% 16% 32% 4 2 2 2 3 6 其他 解放军总医院第五医学中心 苏州大学附属第一医院 北京协和医院 北京大学肿瘤医院 中山大学肿瘤防治中心 肝细胞癌 结直肠癌 肾细胞癌 黑色素瘤 开展CTLA-4抗体药物临床研究的场所 2019 9,000 60,000-70,000 150,000 370,000 来源：NMPA，柳叶刀网站，世界卫生组织官网，头豹研究院编辑整理2020 LeadLeo 2015年2020年期间，中国CTLA-4抗体药物行业处于早期技术积累阶段，没有获批的CTLA-4抗体药物上市。但中国庞大的患者需求群体仍不可忽略。 预计2021年，NMPA将批准外资研发的CTLA-4抗体药物进入中国市场，市场规模急速扩张，达到88.4亿元人民币。2022年，预计中国本土研发的 CTLA-4抗体药物获批上市，价格相对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，预计将达到194.4亿元人民币。预计2024年，中国将批准本土研 发的CTLA-4抗体药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%50%，治疗人群大幅扩张，达到583.1亿元人民币。 中国CTLA-4抗体药物行业市场综述市场规模 2015 至 2019 年 期 间 ， 中 国 C TLA-4 抗 体 药 物 行 业 仍 处 于 早 期 起 步 阶 段 ， 市 场 扩 张速度较 慢，未来随着CTLA-4抗体药物的市场知名度持续扩张，行业市场规模将加速扩张 中国CTLA-4抗体药物行业市场规模（按销售额统计），2010E-2024E 中国潜在需求市场持续扩张 中国人口基数大，人口老龄化进程加速， 癌症患病率持续走高，CTLA-4抗体药 物的需求人群持续增长，需求市场持续 扩张 黑色素瘤 肾细胞癌 结直肠癌 肝细胞癌 9,000 60,000 150,000 370,000 3% 7% 3% 4% 年发病例 年增长率 来源：企业官网，柳叶刀网站，世界卫生组织官网，头豹研究院编辑整理 88.4 194.4 208.5 583.1 0 100 200 300 400 500 600 700 2015 2016 2017 2018 2019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 亿元 中国CTLA-4抗体药物行业市场规模 年复合增长率 2021年预测-2024年预测 46.0% 首款外资研发的CTLA-4抗体药物获批在中国上市 首款中国研发的CTLA-4抗体药物获批上市 中国研发的CTLA-4抗体药物列入医保目录 17 2020 LeadLeo 政策名称 颁布日期 颁布主体 主要内容及影响 关于仿制药质量和疗效一致性 评价有关事项公告 2018-12 国家药品监督 管理局 开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上实 现与原研药相互替代，不仅可以节约医疗费用，也有助于提升我国仿制药质量和 制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。 47城市药品集中采购文件 2018-11 医保局 对试点城市组织药品集中竞价采购，对创新药给予一定适应期 关于深化审评审批制度改革鼓 励药品医疗器械创新的意见 2017-10 中共中央办公 厅、国务院办 公厅 改革临床试验管理，加大临床资源供给。临床机构过实行备案制管理，离床试验 研究折纸、临床医生在职务晋升方面一视同仁 鼓励创新，加强专利保护。完善和落实药品试验数据保护制度，鼓励优质仿制药 发展，加速新药临床推广，加强监管，提升违规成本 关于促进医药产业健康发展的 指导意见 2016-03 国务院 加快新型抗体、蛋白及多肽等生物药研发和产业化 近五年，中国免疫检查点抑制剂行业发展加速，中国生物医药行业产业发展、行业推广、市场监督等重要环节的宏观政策环境日趋完善。2018年， 中国国家药品监督管理局发布关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项公告，要求开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原 研药一致，在临床上实现与原研药相互替代，推动中国仿制药研发的整体发展。2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅发布关于深化审评审批 制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，完善和落实药品试验数据保护制度，鼓励优质仿制药发展，加速CTLA-4相关药物行业的临床推广。 来源：中华人民共和国卫生健康委员会官网，头豹研究院编辑整理 中国CTLA-4抗体药物行业相关政策分析 中国生物医药行业产业发展、行业推广、市场监督等重要环节的宏观政策环境日趋完 善，中国CTLA-4抗体药物行业发展加速 中国CTLA-4抗体药物行业相关政策法规18 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素相关研究稳步进行 已获批上市的C T L A - 4抗体药物I p i l i m u m a b是当前C T L A - 4靶点的主流研究领域，其次是 被认为最有可能成为第二个获批的CLTA-4靶点药物Tremelimumab 现有研究 136 28 8 5 2 1 382 119 0 100 200 300 400 500 600 例 单药治疗 联合疗法 CTLA-4抗体药物的发展有赖于临床试验的循序渐进与疗效突破。根据美国临床试验研究数据，已获批上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab是当前 CTLA-4靶点的主流研究领域，研究数目高达581例，其次是被认为最有可能成为第二个获批的CLTA-4靶点药物Tremelimumab，研究数目高达147例。 目前，超过一半的CTLA-4靶点药物处于临床II期阶段，预计未来随着临床试验的逐步推进，将有更多试验进入III期，逐步完成临床研究。 73.7% 81.0% 联合治疗是已上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab的主流研究 已上市的CTLA-4抗体药物Ipilimumab的相关研究数量最多 在研CTLA-4抗体药物Tremelimumab的相关研究数量次多 单药研究失败后，Tremelimumab主攻联合治疗 II期 III期 IV期 I期 II期 III期 IV期 I期 Tremelimumab研究进展分布，2020年 Ipilimumab研究进展分布，2020年 来源：Clinical Trails，头豹研究院编辑整理19 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素适应症覆盖范围广，治疗效果可观 I p i l i m u m a b在黑色素瘤的临床试验领域依旧表现强劲，I p i l i m u m a b联合O p d i v o治疗也因 疗效显著颇受市场关注 265 89 57 38 23 19 0 50 100 150 200 250 300 黑色素瘤 肺癌 胃肠道癌 前列腺癌 淋巴瘤 白血病 例 疗法 信息 单药 治疗 联合 Opdivo 联合 Opdivo 联合 Opdivo 中位 PFS 11.4 个月 8.0 个月 13.8 个月 11.9 个月 OS 22% （3年） 76% （1年） 83% （1年） - ORR 11% 43% 60% 25% Ipilimumab适应症对应治疗效果（摘录） 19 39 30 16 12 11 0 10 20 30 40 50 黑色素瘤 肺癌 胃肠道癌 乳腺癌 肾肿瘤 卵巢癌 例 IV期 - III期 -4-1 II期 51 01 5867 I期 9898 6 6 Tremelimumab适应症对应试验进展 Ipilimumab在研适应症 Tremelimumab在研适应症 CTLA-4靶点药物的适应症领域覆盖范围广，治疗效果可观，是推动CTLA-4靶点药物行业发展的重要原因。除去已获批的适应症外，Ipilimumab在黑 色素瘤的临床试验领域依旧表现强劲，Ipilimumab联合Opdivo治疗也因疗效显著颇受市场关注。 来源：Clinical Trails，头豹研究院编辑整理20 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业驱动因素本土临床试验逐步发展 C T L A - 4靶点药物的临床试验逐年增加，实体瘤治疗也是当前中国C T L A - 4靶点药物临床 试验的主流研究领域 10% 10% 15% 10% 15% 40% 适应症分布 2 2 3 2 3 8 类风湿关节炎 淋巴瘤 食管鳞癌 黑色素瘤 非小细胞肺癌 实体瘤 21% 47% 32% 试验阶段分布 4 9 6 其他 II期 I期 4 10 5 2018 2019 2020 8 5 4 融合蛋白类 双特异性抗体 单克隆抗体 药品数据 药品数据 CTLA-4相关研究增加，2020年有望再度突破 实体瘤治疗是中国CTLA-4靶点药物临床试验的主流研究领域 中国CTLA-4相关研究主要集中于早期阶段，多家企业争抢率先进入III期 中国CTLA-4相关研究主要集中在融合蛋白类药物 根据中国临床试验注册中心数据，CTLA-4靶点药物的临床试验逐年增加，实体瘤治疗也是当前中国CTLA-4靶点药物临床试验的主流研究领域。 2020 预测15 2020 来源：NMPA，头豹研究院编辑整理21 2020 LeadLeo 2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业发展趋势联合治疗逐渐成为主流 C T L A - 4获批的治疗方案中，单药治疗方案共3个，联合治疗方案共5个。B M S的两大免 疫检查点抑制剂Ipilimumab和Nivolumab联合治疗方案发展最快 联 合 治 疗 2015 2020 2019 2018 2017 2016 美国FDA批准Yervoy（Ipilimumab） 用于治疗晚期黑色素瘤 20110328 美国FDA批准Yervoy（Ipilimumab）III 期黑色素瘤患者作为辅助治疗 20151028 美国FDA批准扩大Yervoy（Ipilimumab）的使用范围，以 治疗包括12岁及以上无法切除或转移性黑素瘤的儿童患者 20170724 美国FDA批准该组合用于治疗BRAF V600 野生型不可切除或转移性黑色素瘤 20151001 Opdivo（Nivolumab） Yervoy（Ipilimumab） 美国FDA批准该组合作为一线治 疗未接受治疗的中度和低危晚期 肾细胞癌（RCC）患者 20180416 Opdivo（Nivolumab） Yervoy（Ipilimumab） 美国FDA批准该组合低剂用于二线治疗12 岁及以上，化疗后进展的MSI-H / dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）患者 20180711 Opdivo（Nivolumab） Yervoy（Ipilimumab） 美国FDA批准该组合用于治疗BRAF V600野 生型和BRAF V600突变阳性的不可切除或转 移性黑色素瘤 20160123 Opdivo（Nivolumab） Yervoy（Ipilimumab） 美国FDA批准该组合低剂用于治疗既 往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌 （HCC）患者 20200311 Opdivo（Nivolumab） Yervoy（Ipilimumab） 单 药 疗 法 CTLA-4与PD-(L)1抑制剂组合适应症探索数目众多。截止目前，CTLA-4获批的治疗方案中，单药治疗方案共3个，联合治疗方案共5个。BMS的两大免 疫检查点抑制剂Ipilimumab和Nivolumab联合治疗方案发展最快，逐步成为CTLA-4靶点药物行业的主流治疗方式。 来源：FDA，企业官网，头豹研究院编辑整理2020 LeadLeo 中国CTLA-4抗体药物行业发展趋势改造CTLA-4抗体的pH敏感性 通过改造C T LA-4抗体的pH敏感性，可有减少C T LA-4抗体靶向免疫治疗的副作用，且不 影响CTLA-4抗体的抗肿瘤效果 2018年，美国马里兰大学医学院的刘阳/郑盼联合实验室以及昂科免疫生物技术有限公司（OncoImmune, Inc.）的联合研究表明，改造 CTL A 4抗体的pH 敏感性是未来CTLA4抗体药物行业的重要技术趋势。癌症免疫治疗时“保留”而不是“阻断”免疫检查点CTLA4，可有效减少 CTLA 4抗体靶向免疫治疗的 副作用，且不影响CTLA4抗体的抗肿瘤效果。 对p H敏感的 CTLA-4抗体结合 CTLA-4分子后内 化进入细胞内， 在酸性环境下抗 体和CTLA-4分子 解离，逃避溶酶 体降解，CTLA-4 分子被转运到细 胞表面，维持细 胞表面CTLA-4分 子的表达，减少 发生免疫相关副 作用，避免抗体 介导的细胞杀伤， 增强抗肿瘤效果 CTLA-4抗体靶向免疫治疗时CTLA-4转运示意图 细胞内体 pH6.0 溶酶体 pH5.0 pH不敏感的CTLA-4抗体 降解 pH敏感的CTLA-4抗体 细胞内体 pH6.0 细胞内体 解离 pH6.5 解离 肿瘤微环境 癌症免疫 治疗时应 该“保留”而 不是“阻断” 免疫检查 点CTLA-4。 “ 自主免疫 抗肿瘤免疫 pH敏感性较差的 CTLA4抗体结合 CTLA4分子后内化 进入细胞内的内 体，在酸性环境 下仍然紧密结合， 进入溶酶体内降 解，进而减少细 胞表面 CTL A 4分子 表达，增加免疫 相关副作用 来源：Cell Research，头豹研究院编辑整理24 2020 LeadLeo CTLA-4抗体药物行业存在临床试验失败、海外市场布局、药物上市获批的风险。 虽然CTLA-4技术的应用广泛，中国市场尚未 有CTLA-4抗体药物获批上市。在中国第一个 获得批准上市的CTLA-4抗体药物出现之前， 各药厂以及投资机构近年来都采取了谨慎的 态度，在此方向投入谨慎，导致CTLA-4抗体 药物市场并未能如免疫检查点抑制剂等药物 市场高速成长。 药物上市获批风险 临床试验是新药审批的必要过程，企业需要承担新药临床试验失败的风险。以Tremelimumab 为例，该药物最早由辉瑞制药开发，是比Yervoy更早进入三期临床的CTLA4抗体，但在2008 年中期分析显示OS无区别后辉瑞放弃了Tremelimumab，并于2011年把这个产品卖给 MedImmune（2013年被阿斯利康收购）。随后，阿斯利康在Tremelimumab的黑色素瘤一线、 非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先 后失败，导致Tremelimumab上市计划屡遭拖延。 海外市场布局风险 临床试验失败风险 中国CTLA-4抗体药物行业投资风险分析 中国CTLA-4抗体药物行业投资风险分析 阿斯利康在T r e m e l i m u m a b的4个适应症的关键临床试验均先后失败，导