行业深度报告 创新药研发专题系列 双抗：下一代抗体药物 行 业 深 度 报 告 行 业 报 告 生物医药 2021 年 03 月 24 日 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 强于大市 （ 维持 ） 行情走势图 相关研究报告 行业周报 *生物医药 *新冠疫苗相继获 批上市，密切关注一季度业绩 2021-03-21 行业周报 *生物医药 *医药估值溢价率 低于历史均值，短期建议关注业绩确定 性强的标的 2021-03-15 行业深度报告 *生物医药 *2020 年血液 制品批签发数据梳理 2021-03-08 行业周报 *生物医药 *政府工作报告 发布，将进一步深化医药卫生体制改革 2021-03-07 行业周报 *生物医药 *板块调整，短期 关注业绩确定性 2021-02-28 证券分析师 叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 021-22662299 y ey 黄施齐 投资咨询资格编号 S1060521020002 双抗已有 24 亿美元重磅品种，近年将迎来上市爆发期。 双抗是通过化学 偶联、重组 DNA或细胞融合的方式，将不同的重链和轻链组合，从而产 生能够同时特异性结合两个不同抗原的人工抗体。 目前上市的 3 款双抗中， Roche 研发的 Hemlibra 在 2020 年实现了 24 亿美元收入，成为重磅品种。 218 款在研药物中，大部分双抗产品仍然处于 I 期临床试验，伴随研发逐 步推进，未来 3-5 年将有望迎来双抗药物上市井喷。从适应症布局来看， 超过 80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道最为热门。 由于 我国 起 步较晚，国产 自研产品主要集中在临床前 ， 在目前进入 III 期临床的 8 款药 物中，仅一款国产药物，为康宁杰瑞自主研发的 KN046。 历经 60 年发展，双抗技术已逐步成熟。 双 抗 作为 人工抗体，主要通过将 2 个不同的 H 链和 2 个不同的 L 链组合而成，这种随机组合方式可以产生 16 种不同的组合 ，难以从中分离目标双抗，该现象被称为“链交换问题”。 历经多年发展，目前双抗轻重链错配问题 逐步 得到解决，形成了包括 KIH、 Crossmab、 DuoBody、 BiTE、 TandAb 在内的 40 余个特色技术平台。 各 个平台之间的结构设计有所差异，通过不同的方式解决双抗的技术难点。 双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白。 从 作用机制来看，双抗大致 可以被分为四个类型， 分别为 细胞桥接 、双靶点阻断、免疫细胞激活、促 蛋白复合体生成 机制。根据目前 公布 的临床数据，双抗已展现出相比单抗 联用疗法 、 CAR-T 和小分子药更好的疗效，甚至在这些现有疗法治疗失败 或产生耐药的患者中 也 出现显著有效应答。我们认为，伴随技术的持续进 步以及临床的不断推进，双抗有望填补甚至取代现有疗法在部分适应症中 的应用，成为未来重要的临床治疗选择之一。 投资建议： 双抗有望能够解决部分单抗及小分子难以解决的问题 ， 因此未 来伴随药物陆续上市，市场有较大的发展空间。 目前拥有最多双抗研发管 线的企业是 Roche， Amgen 和 Janssen 紧随其后。国内企业方面，康宁 杰瑞 、康方生物和信达生物 管线较丰富 。由于双抗的靶点选择、组合方式 以及适应症较多，目前研发布局仍然较为分散，尚未形成明显的竞争格局。 建议关注靠前研发梯队中具备较 方便给药周期、较高安全性、 较好 疗效的 产品及相关企业，例如康宁杰瑞、康方生物、百济神州、信达生物等。此 外，由于双抗研发对于技术平台和开发能力要求较高，因此伴随热度持续 加大，许多企业为了快速对相关管线进行布局，选择与具备较强研发能力 的 CRO 公司合作，利好相关公司的业绩，包括药明生物等。 风险提示： 1） 研发风险：新药研发受到资金、政策、技术等多因素影响， 存在不及预期 甚至失败 的可能 ； 2）销售风险： 部分企业现在尚无产品商 业化经验，未来药物上市后可能存在推广不及预期的风险 ； 3）竞争加剧 风险： 未来可能会有更多企业布局双抗领域，导致竞争局面恶化 ； 4）政 策风险： 作为新兴技术，行业监管政策存在发生变动的风险。 -20% 0% 20% 40% 60% 80% Mar-20 Jun-20 Sep-20 Dec-20 沪深 300 生物医药 证 券 研 究 报 告 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 2 / 43 正文目录 一、 大多双抗药物仍处于早期临床，近年有望迎来收获期 .5 1.1 历经 60 年发展，双抗 技术已逐步成熟 . 5 1.2 双抗药物已出现超 20 亿美元收入的重磅品种 . 5 1.3 肿瘤领域热度最高，未来 3-5 年有望迎来上市爆发期 . 6 1.4 双抗 近年成为管线合作的热门投资方向 . 9 二、 双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白 .10 2.1 双抗结构分为全长型和片段型，技术平台各有千秋 . 10 2.2 双抗作用机制主要分为四类，有望填补现有疗法的治疗空白 . 16 三、 全球主要技术平台及管线布局情况 .29 3.1 康宁杰瑞 . 29 3.2 康方生物 . 32 3.3 友芝友生物 . 35 3.4 百济神州和再鼎医药 . 36 3.5 Roche . 38 3.6 Abbvie. 40 3.7 药明生物 . 41 四、 投资建议 .41 五、 风险提示 .42 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 3 / 43 图表 目录 图表 1 双抗已有 60 年发展历史 . 5 图表 2 已上市双抗的具体情况 . 5 图表 3 Blincyto 销售额稳步增长 . 6 图表 4 Hemlibra 上市 后销售额迅速放量 . 6 图表 5 双抗优势主要体现在成本、副作用、成药性和疗效等方面 . 7 图表 6 双抗研发聚焦肿瘤领域，实体瘤最为热门 . 7 图表 7 全球双抗研发管线 目前大多仍处于临床早期阶段 . 8 图表 8 已进入 III期临床阶段的双抗药物情况 . 8 图表 9 国外企业双抗管线的布局较为丰富 . 9 图表 10 近年双抗领域的合作事件 . 9 图表 11 双抗作为人工抗体在生产时会出现链错配问题 . 10 图表 12 全长型双抗具有更长的半衰期 . 11 图表 13 片段型双抗的肿瘤渗透性相对较好 . 11 图表 14 IgG-like 双抗根据结构可以进一步分为对称型和不对称型 . 12 图表 15 各技术平台逐步解决 IgG-like 双抗重链、轻链之间的错配问题 . 13 图表 16 Duobody 平台可高效生产双抗，受到广泛关注 . 13 图表 17 多家企业与 Genmab 就 Duobody 平台达成合作 . 13 图表 18 IgG-like 双抗的主要技术平台 . 14 图表 19 HLE BiTE 结构 . 15 图表 20 TandAb 和 Bi-nanobody 结构 . 15 图表 21 片段型 双抗主要技术平台 . 15 图表 22 影响双抗治疗效果的五个结构因素 . 16 图表 23 细胞桥接机制主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞 . 17 图表 24 CD3 细胞桥接双抗的设计重点在于提高安全性并拓宽治疗窗口 . 17 图表 25 Removab 会引起 T细胞过度活化 . 18 图表 26 Blincyto 和 Glofitamab 在设计上更具安全性 . 18 图表 27 双抗展现出相比单抗和 CAR-T更好的疗效 . 18 图表 28 双靶点信号通路阻断降低肿瘤逃逸可能性以及克服耐药性 . 19 图表 29 双抗有望成为奥西替尼耐药的治疗选择 . 19 图表 30 双抗解决目前尚未被解决的耐药等临床问题 . 20 图表 31 Amivantamab、 MCLA-129 和 EMB-01结构设计各有特色 . 20 图表 32 双表位阻断可以实现 HER2 信号通路更完整的阻断 . 21 图表 33 即使靶点相同，不同双抗结构也可能会导致不同临床效果 . 21 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 4 / 43 图表 34 3 款 HER2 双抗显示较好的治疗效果 . 22 图表 35 VEGF x DLL4 三种双抗结构差异较大 . 22 图表 36 VEGF x DLL4 双抗在后线治疗中展现一定疗效 . 22 图表 37 双免疫细胞靶点强化协同作用 . 23 图表 38 KN-046和 AK104 的双抗构造 . 23 图表 39 针对免疫检 查点的双抗比单抗联合疗法效果更好 . 24 图表 40 科望生物引进的 ES101 通过双抗设计提高肿瘤特异性从而降低 4-1BB 毒性 . 24 图表 41 双抗通过同时结合两个靶点形成复合体从而激活下游信号通路 . 25 图表 42 四种机制中细胞桥接方式的在研药物最多， 国内在免疫靶点机制的布局较积极 . 25 图表 43 目前双抗在研管线的靶点具体情况 . 26 图表 44 康宁杰瑞的管线情况 . 29 图表 45 KN046 在全球开展多项临床试验 . 30 图表 46 KN046 治疗非小细胞肺癌效果优于进口 PD-1 单抗单药疗效 . 31 图表 47 KN046 治疗鼻咽癌效果优于进口 PD-1 单抗 . 31 图表 48 KN026 多项临床已进入 II 期阶段 . 32 图表 49 康方生物已有 2 款双抗处于临床阶段，分布在肿瘤领域和自免疫领域 . 33 图表 50 AK104 多项适应症已进入临床 II 期阶段 . 33 图表 51 AK104 在宫颈癌中显示出相比 PD-1 单药和 PD-1+CTLA4 联合疗法更好的疗效 34 图表 52 AK104 显示出相比 PD-1 单药和 PD-1+CTLA4 联合疗法更好的疗效 . 34 图表 53 AK112 目前有 9 个适应症已进入临床阶段 . 35 图表 54 友芝友 目前已有 2 个双抗进入临床阶段 . 35 图表 55 YBODY 用于开发 1+1 不对称全长型双抗 . 36 图表 56 CHECKBODY 用于开发 2+2 对称全长型双抗 . 36 图表 57 ZW25 预计 2022 年申报 BLA . 37 图表 58 ZW25 初步数 据显示较好疗效 . 37 图表 59 MGD013 在 CAR-T治疗失败患者中展现出一定疗效 . 37 图表 60 REGN1979 在 R/R FL 中 ORR 达到 90% . 38 图表 61 Roche 通过收购控股或自研布局了多个双抗技术平台 . 38 图表 62 Roche 双抗管线布局丰富 . 39 图表 63 DVD-Ig 平台设计的是四价双抗 . 40 图表 64 Abbvie 通过自研和引进的方式持续丰富双抗管线 . 40 图表 65 全球多家企业与药明生物达成使用 WuXibody 开发双抗研发合作 . 41 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 5 / 43 一、 大多双抗药物仍处于早期临床，近年有望迎来收获期 1.1 历经 60 年发展，双抗技术已逐步成熟 天然抗体是由 两条 重链（ H 链 ） 和两条 轻链（ L 链 ） 的氨基酸组成 的四聚体，含两个相同的结合抗 原位点的 Fab结构域以及一个 Fc 结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体 （ BsAb） 则是 通过 化学偶联、 重组 DNA 或细胞融合 的方式，将 2个不同的 H链 和 2个不同的 L链 组合，从而可以 同 时 特异性 结合两个不同抗原表位 的人工抗体。 自概念首次被提出，双抗技术至今已发展了 60年。 随 着基因工程和抗体工程等分子生物学技术 不断 突破 ，双抗的研发和生产日益成熟。截至目前，已有 超过 100 种双抗结构被报道，其中约 20 种结构成为商业化平台，有 3款双抗药物已经完成上市。 图表 1 双抗已有 60年发展历史 资料来源 ： Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline ， 平安证券研究所 1.2 双抗药物已出现超 20 亿美元收入的重磅品种 目前 已获批上市的 三款产品分别为 Removab、 Blincyto 和 Hemlibra。其中， Removab 作为全球首 个商业化的双抗药物，因 销售不佳及 副作用 等原因 于 2017 年退市。 图表 2 已上市双抗的具体情况 通用名 商品名 原研企业 靶点 获批时间 获批适应症 中国区权益 Catumaxomab Removab Trion Pharma EpCAM x CD3 2009.04 （ EMA） 治疗 因 EpCAM阳性肿瘤所致的恶性腹水 凌腾医药 （获批临床试验） Blinatumomab Blincyto Amgen CD19 x CD3 2014.12 （ FDA） 复发 或 难治性 B细胞 急性淋巴 性白血病 百济神州 （ 2019.10提交上市 申请） 2015.11 （ EMA） Emicizumab Hemlibra Roche FIXa x FX 2017.11 （ FDA） 预防或减少产生了 VIII因子抑制 物 A 型血友病患者的出血频率 Roche （ 2018.12 获得 NMPA 批准上市） 2018.04 （ FDA） 不含 VIII因子抑制物 A型血友病治疗 资料来源： 各公司官网， 平安证券研究所 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 6 / 43 而 Blincyto和 Hemlibra两款双抗药物 技术 相对更成熟， 在临床上也展现了较好的疗效，因此 自上市 后一直保持放量 ， 2020 年分别实现 3.79 亿美元和 21.90 亿瑞郎（约 24.44 亿美元）收入。 图表 3 Blincyto 销售额稳步增长 图表 4 Hemlibra 上市后销售额迅速放量 资料来源： Amgen官网， 平安证券研究所 资料来源： Roche官网， 平安证券研究所 从放量速度来看， Blincyto 的放量速度相对 较 慢，上市后的年复合增速约为 138%，可能是由于 Blincyto 半衰期仅 2 小时，患者需要频繁给药， 因此 虽然疗效显著但与其他现有疗法 相比依从性 更 差 所致 。而 Hemlibra 上市后的年复合增速超过 300%，并于上市第三年成功突破 20 亿美元销售额 大关，成为重磅品种，主要是由于 Hemlibra相比血友病传统疗法在给药便利性和疗效上均有所提升 所致： 与现有 血友病 每周注射三次的 治疗方式相比 ， Hemlibra仅需每周甚至每两周注射一次 ， 显著 提高 患者 依从性 ； 同时， Hemlibra疗效提升较为显著，还可以避免耐药性出现，因此部分取代了传 统疗法，实现快速放量 。 伴随双抗 研发技术的 不断进步，在研的双抗药物也进一步改善了用药周期 和副作用的问题，未来有望产生 更多 重磅品种。 1.3 肿瘤领域热度最高，未来 3-5 年有望迎来上市爆发期 由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年 发展迅速，成为了癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。 此外，双抗还 具有能够靶向过去“不可成药”靶点的潜力。近日，约翰霍普金斯大学 的 研究团队在 Science杂 志上发布最新研究，成功开发出靶向 RAS 和 p53突变体的双抗，这两个靶点在传统小分子药物领域 很难 被有效靶向，而双抗取得了突破性进展 ，其治疗潜力得到进一步验证 。 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 7 / 43 图表 5 双抗优势主要体现在成本、副作用 、成药性 和疗效等方面 资料来源 ： 平安证券研究所 根据药渡数据库显示 （不完全统计） ， 全球 目前有 218款双抗药物处于临床及临床前阶段。从适应症 来看，超过 80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。 图表 6 双抗研发聚焦肿瘤领域，实体瘤最为热门 资料来源 ： 药渡 ， 平安证券研究所 从研发阶段来看，在研管线中，有 157 个已经进入临床阶段，其中大多数处于临床 I期阶段。伴随 研发逐步推进，未来 3-5 年将有望迎来双抗药物上市井喷。 从国内外进展情况来看，我国的双抗研 发相比国外起步较晚，因此目前我国大部分管线主要集中在临床前阶段。 32 15 14 3 70 46 8 18 4 8 0 20 40 60 80 100 120 国外 国内 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 8 / 43 图表 7 全球双抗研发管线目前大多 仍处于临床早期阶段 资料来源 ： 药渡 ， 平安证券研究所 现在进入临床 III 期的 双抗药物一 共 有 8款，其中 1款由国内企业自主开发，是康宁杰瑞的 KN-046。 而进入 III 期双抗药物数量最多的公司是 Roche，共有 3 款药物。 图表 8 已进入 III 期临床阶段的双抗药物情况 药物名称 原研企业 靶点 临床时间 适应症 中国区权益 临床数据 Faricimab Roche ANG2 x VEGF 启动： 2019/02/19 结束： 2022/08/21 新生血管或 湿性 老年性 黄斑变性（ nAMD） N/A III 期临床数据收集工作已 完成：每 2个月 -4个月打 2剂 Faricimab和每 2个月 打阿帕西普具有非劣性 启动： 2018/09/05 结束： 2021/09/30 糖尿病性黄斑水肿 （ DME） Glofitamab Roche CD20 x CD3 启动： 2021/02/26 结束： 2022/03/01 联合 吉西他滨和奥沙利 铂 治疗难治或复发性弥 漫性大 B细胞淋巴瘤 I期单药临床结果： 治疗侵 袭性 NHL 患者的 ORR： 49.4%， CR： 34.1% Mosunetuzumab Roche CD20 x CD3 启动： 2021/05/01 结束： 2029/05/01 联合 Lenalidomide 治疗 至少接受过一种治疗的 滤泡性淋巴瘤 I期单药临床结果： 侵袭性 NHL患者中 ORR： 43.3%， CR： 19.4% Amivantamab Janssen/Genmab c-Met x VEGF 启动： 2020/10/13 结束： 2024/11/08 联合 卡铂 -培美曲塞 治疗 EGFR 第 20号 外显子 插 入 突变的晚期或转移性 非小细胞肺癌患者 I期单药临床结果： ORR： 40%； CR： 4%； PR： 36% （已于 2020年提交 BLA） Epcoritamab Abbvie/Genmab CD3 x CD20 启动： 2021/01/13 结束： 2024/03 难治或复发性弥漫性大 B细胞淋巴瘤 I/II 期单药临床结果：非霍 奇金淋巴瘤患者 ORR： 73.3%； CR： 26.7% Ozoralizumab Ablynx/Sanofi TNF x albumin 启动： 2019/10/01 结束： 2022/12/31 类风湿性关节炎 亿腾医药 II 期临床结果： ACR20： 84 ； ACR50： 63 ； ACR70： 32 KN-046 康宁杰瑞 CTLA4 x PD-L1 启动： 2020/09/14 结束： 2023/08/30 联合含铂化疗一线 治疗 晚期鳞状非小细胞肺癌 （ NSCLC） N/A II 期单药临床结果： 中位无 进展生存期 (mPFS)： 3.68 个月 ； 12 个月 总生存（ OS） 率为 69.7% Bintrafusp alfa Merck TGF- x PD-L1 启动： 2019/09/20 结束： 2023/07/24 联合吉西他滨 -顺铂或单 药一线治疗胆道癌 I期单药临床结果： ORR： 21.3% 启动： 2018/10/19 已宣布终止 一线治疗晚期 NSCLC （与 Keytruda 头对头） 资料来源 ： 各公司官网 ， clinical trial， 平安证券研究所 37 19 9 1 24 85 36 7 0 20 40 60 80 100 120 国外 国内 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 9 / 43 1.4 双抗近年成为管线合作的热门投资方向 从目前 企业的 布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此双抗 研发 管线较为丰富。拥有最多双抗 研发管线的企业是 Roche， Amgen 和 Janssen 紧随其后。国内企业方面， 拥有较多双抗药物布局 的企业主要有康宁杰瑞、 康方生物、 信达生物和 友芝友等 。 图表 9 国外企业 双抗 管线 的 布局较为丰富 资料来源 ： 药渡 ， 平安证券研究所 除了自主研发外，为快速抢占赛道， 国内 外 各大企业也通过合作研发以及授权引入等方式对双抗管 线进行布局。 图表 10 近年双抗领域 的 合作事件 时间 出让方 引进方 项目 2013/8/20 Adimab 信达生物 利用 Adimab 的双抗 平台 合作开发双抗药物 2015/10/14 信达生物 Lilly 合作开发三款针对 PD-1的 双抗药物 2018/1/08 Merus 先声药业 使用 Biclonics 技术平台 合作开发 3款双抗 2018/7/13 上海衍绎 步长制药 合作开发 CD19 x CD3 Fc 双抗 2018/8/07 Glenmark 和铂医药 TJD5 及数个双抗 2018/9/26 药明生物 天境生物 使用 Wuxibody 技术平台合作开发双抗 2018/11/27 Zymeworks 百济神州 2 款 HER2双抗及数个双抗 2018/11/28 药明生物 ABL Bio 8 个抗体药物 2018/11/30 天境生物 TRACON CD73 抗体 TJD5及数个双抗 2018/11/30 MacroGenics 再鼎医药 合作开发 HER2双抗 MGD013 和多特异性分子 TRIDENT 2018/12/10 药明生物 腾盛博药 使用 Wuxibody 技术平台合作开发双抗 2018/12/10 药明生物 安科生物 合作开发抗肿瘤双抗药物 2018/12/11 药明生物 Oxford BioTherapeutics 使用 Wuxibody 技术平台合作开发 5款双抗 2019/1/02 药明生物 正大天晴 合作开发双抗药物 2019/1/10 Merus 贝达药业 合作开发 EGFR x cMet 双抗 2019/3/04 Abpro 正大天晴 使用 DiversImmune技术平台合作开发双抗 2019/10/31 Amgen 百济神州 合作开发多款双抗、引进 Blincyto的中国商业化授权 2020/1/09 友芝友 科伦博泰 使用 Ybody 技术平台合作开发双抗 2020/4/10 Regeneron 再鼎医药 合作开发 CD20 x CD3双抗 REGN1979 2020/5/06 药明生物 Aravive 使用 Wuxibody 技术平台合作开发治疗 癌症及纤维化疾病 的双抗 2020/6/09 Roche 信达生物 合作开发多个抗肿瘤双抗药物 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 10 / 43 2020/6/09 康宁杰瑞 Sanofi 共同推进 KN026双抗和多西他赛联合疗法 2020/9/14 友芝友 莱美药业 合作开发 眼科类用药 Y400双抗药物 2020/11/20 三优生物 华东医药 合作开发针对优质靶点的 抗肿瘤 双抗 药物 2020/12/07 Xencor Johnson 同时将另一个抗体重链 CH3区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸， 形成凹陷的“ holes”型结构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约 90%的 重链 错配。目前 KIH 专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。 针对重链和轻链之间错配问题 虽然 KIH解决了重链错配问题，在生产中仍然面临轻链错配问题，即 两种不同的轻链会与重链 的 异源二聚体 错配 ，目标双抗的占比仅从 12.5%提升至 25%。为进一步解决这个问题， Roche 在 KIH 的基础上发展了 CrossMab技术：首先在 Fc 部分设计了 KIH 异源二聚体连结，同时将 其中一个抗体轻重链 Fab部分进行完整或部分交换。从而实现轻链的正确联合，避免在同一宿 主细胞共表达的过程中两种抗体因发生轻链错配而出现一些无功能的 BsAb，产出率提升至 90%。 该技术的 代表产品为 Roche研发 的 RG7221和 RG7716，两者均为抗 Ang2/VEGF双抗。 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 13 / 43 图表 15 各技术平台逐步解决 IgG-like 双抗重链、轻链之间的错配问题 资料来源 ： 双特异性抗体的结构及应用研究进展 ， 平安证券研究所 从天然抗体形成中得到启发 Fab 臂交换是人体内的 IgG4抗体也会天然发生的一个过程，然而该过程是随机的，可以在两个相同 抗体之间发生。 Genmab 对交换机制深入研究后发现，在抗体的 CH3 区引入不对称突变，可迫使 Fab 臂互换反应变为定向的，从而得到高度稳定的异二聚体蛋白，并基于此开发了可以产生稳定双 抗的 DuoBody 技术平台。该技术已实现 1500L 规模的产业化应用，受到广泛关注。 Genmab 已与 多个制药公司，包括艾伯维、强生和吉利德等达成合作，利用 DuoBody 共同开发双抗药物。 图表 16 Duobody平台可高效生产双抗，受到广泛关注 图表 17 多家企业与 Genmab就 Duobody平台达成合作 资料来源： Nature，公司官网，平安证券研究所 资料来源：公司官网， 平安证券研究所 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 14 / 43 随着双抗研发热度持续提升，目前全球范围内已出现了超过 30个 IgG-like双抗技术平台，部分 产品 已进入临床试验。 图表 18 IgG-like 双抗的主要技术平台 国外 国内 技术平台 公司 技术平台 公司 Triomab Trion ITAB 健能龙 Knob-into-hole Genentech (Roche) Ybody 友芝友 Crossmab Dutalys (Roche) FIT-Ig 岸迈生物 DAF-IgG Genentech (Roche) CRIB 康宁杰瑞 ART-IgG Chugai (Roche) DPL 天演药业 OthoFab-IgG Eli Lilly WuxiBody 药明生物 DVD-IgG Abbvie MabPair 齐鲁制药 XmAb Xencor PACbody 凡恩世 Azymetric Zymeworks Grabody 天镜生物 EFECT Zymeworks Exmab 爱思迈 mAb-Trap Immunocore TEAC 君实生物 VelociBi Regeneron HBiBody 时迈药业 Tribody Biotecnol proBibody 时迈药业 FynomAb Covagen Rennano 百奥赛图 Duobody Genmab SMAB 金斯瑞 BEAT Glemark MultiBody 道尔生物 DIG-KT Pharmabcine Tetrabody 康方 生物 PIG-KT Pharmabcine Bibody 鸿运华宇 ScFv-Fc Zymogenetics Trigen 泽 璟 制药 Zybody Zyngenia CheckGen 泽 璟 制药 DiversImmune Abpro 资料来源： 公司官网， BCG， 平安证券研究所 2.1.2 non-IgG-like 双抗技术开发旨在解决半衰期问题 非 IgG 样双抗 主要是 以 可变域 或 scFvs 为构建 骨架 ， 一般没有 Fc 区域， 分子量相对 IgG 样双抗更 小 ，而这也是导致非 IgG 样双抗半衰期短的主要原因： 完整的 IgG 抗体分子量约为 150kDa，通过 肝脏被清除；没有 Fc 片段的抗体分子量小于 60kDa，通过肾脏被清除，肾脏清除的速度快于肝脏。 此外，由于没有 Fc 结构， 片段型双抗 无法参与受体 Fc n结合介导的循环利用，导致半衰期较短。 因此，各技术平台持续改良提升双抗的半衰期，主要通过融合 Fc 区域以及增加分子量。 融合 Fc 结构区 Amgen公司开发的 BiTE是 非 IgG样双抗 中最早拥有上市品种的技术平台，主要是将一个抗体 的 scFv与另一个抗体的 scFv通过合理的 linker串联成双抗。基于该平台开发的 Blincyto于 2014 年获 FDA 批准上市 ，其使患者 的中位总生存期相比标准化疗延长了一倍，效果显著 。然而 ， Blincyto 的半衰期仅有 2 个小时，患者需要频繁给药，依从性较差 ，因此上市后的销售表现也 受到影响， 2020年仅实现 3.79亿美元收入 。为改善半衰期问题， Amgen在 BiTE 平台基础上 发明了 Half-Life Extended（ HLE） -BiTE技术，通过将 Fc 结构 融合入 BiTE 结构 ， 大幅改良其 半衰期，从 2小时 延长至 44-167 小时 。 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 15 / 43 图表 19 HLE BiTE结构 图表 20 TandAb 和 Bi-nanobody结构 资料来源： Amgen官网， 平安证券研究所 资料来源： Clinical cancer research， 平安证券研究所 增加分子量，形成多聚体 增加分子量使其通过肝脏清除也可以延长半衰期，主要通过串联多个抗体识别区域的方式，构 建“ 1 + 2”或者“ 2 + 2”结构。这种方式在增加相对分子质量的同时，还可增强抗体的效应机 制，例如 TandAb。 TandAb是 由 Affimed 公司 利用 ROCK平台 开发的 一类四价 双抗 ， 该类双抗 包含 4个 Scfv结构，可以同时结合两种抗原并且每种抗原有两个结合位点 ，具有更高效力 ，在 研药物包括 AFM24、 AFM11、 AFM13等 。 TandAb分子量介于全分子抗体和 BiTE 之间，约为 106kDa， 具有比 IgG更短但比 BiTE更长的半衰期。 Affimed 与 Genentech达成了 50亿美元 合作，将利用该平台共同开发更多新型免疫疗法。 融合人血白蛋白结构区，与其他分子偶联 Nanobody 首先由 Ablynx 公司 开发而成，是一种单域抗体，来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失 轻链的重链抗体的可变区片段。 Nanobody 可以通过接头连接从而实现多特异性结合，其优点 主要是分子小、稳定性高、易于连接，小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常 IgG抗 体难以靶向的表位。但缺点是半衰期较短。为解决半衰期问题， Ablynx 将 Nanobody 与人血清 白蛋白或白蛋白结合蛋白融合，半衰期可由几个小时延长至 2-3 周 。目前 Ablynx 已经与诺华、 诺和诺德、默克、艾伯维、勃林格殷格翰等多家药企达成了合作。 目前全球范围内已出现了超过 10 个 non-IgG-like 双抗技术平台，部分产品也已进入临床试验。 图表 21 片段型双抗主要技术平台 技术平台 公司 技术平台 公司 BiTE Micromet immTAC Immunocore DART MacroGenics DNL-Fab3 Immunocs TanAbs Affimed scFv2-HAS Merrimack Bi-nanobody Ablynx Multi-DARPins Molecular Partners Probody CytomX Kl-boday Novimmune UniEM Gemoab HcAb 和铂医药 TriTAC Harpoon GNC 百利制药 资料来源： 公司官网， BCG， 平安证券研究所 2.1.3 双抗具体结构的设计还要取决于其靶点作用机制 Fc 结构 B iT E H L E B iT E Fc 结构 T a n d A b Bi - nanobody a l b u mi n m o n o m e r a l b u mi n - b i n d i n g n a n o b o d y 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 16 / 43 整体来看， 双抗的结构形式 决定 分子的生物学活性 。 不同靶点双抗或者相同靶点双抗之间的差异性 以及其效果和安全性，主要会被五个结构因素影响，分别为抗体亲和力和效价、 Fc 区、几何结构、 连接子和分子量。而这五个结构的选择 通常 取决于双抗作用机制以及适应症的类型 ，根据使用靶点 机制 的不同，双抗的设计和结构也会有不同考量。 图表 22 影响双抗治疗效果的 五 个结构因素 资料来源 ： Antibody Therapeutics， 平安证券研究所 2.2 双抗作用机制主要分为四类，有望填补现有疗法的治疗空白 按照双抗不同的作用机制来看，双抗的靶点机制主要分为 4 类，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免 疫细胞激活、促蛋白复合体生成。 双抗的出现有望填补部分目前小分子药物和单抗难以解决的适应 症空白。 2.2.1 细胞桥接 机制展现出相较 CAR-T更好的疗效 双 抗 的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤肿瘤。机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以 识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞可以通过下调 MHC 分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在 体内迅速增殖 ，形成病灶 。双抗具有两条抗原结合臂， 可以设计成 其中一条与 肿瘤 靶抗原结合，另 一条与效应细胞上的抗原结合， 从而使 效应细胞 激活 ， 并 重新识别 、 清除肿瘤细胞，与 CAR-T作用 机制有点相似。 T细胞和 NK 细胞是较常用效应细胞类型，其 中热门 的表面靶点 是 CD3 和 CD16。 但该机制主要是激活肿瘤浸润 T细胞，因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果相对较好。 生物医药 行业深度报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 17 / 43 图表 23 细胞桥接机制主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞 资