证券研究报告 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明 table_research 行业 深度 报告 医药 行业 2021 年 03 月 03 日 小核酸时代终将到来，优质赛道如何 掘 金？ 医药 行业 推荐 (维持 评级 ) 核心观点 ： 特异性调控基因表达，小核酸药物堪称优秀的魔法师 近年来， 产业环境的巨变引领医药行业发展进入创新的新时代，从化学小分 子到抗体，创新药研发的脚步从未停歇，创新技术亦不断革新。然 而，小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、 抗原等，而人类疾病相关的致病蛋白约 80%不能被 目前常规的小分 子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。同时，人类 基因组中，只有 1.5%的基因序列编码蛋白质，和疾病相关的蛋白 只占其中 10-15%。因此全球医药研发趋势聚焦 于 未被满足的临床 需求。 小核酸药物使药物靶点扩大至蛋白质上游，能特异性 上调或 下调靶基因表达，在人类重大疾病的治疗中展现出巨大潜力。 宝剑锋从磨砺出，技术突破加速小核酸产业化进程 小核酸药物 作为诺贝尔奖级理论的临床实践，堪称人类疾病治疗领域的革命性 技术进步，但其发展并非一帆风顺。如何避免快速被降解并精准进 入靶向细胞发挥治疗功能是小核酸产业 化的瓶颈问题。化学修饰与 递送系统的技术突破推动小核酸药物产业化进程。其中，化学修饰 技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性，递送系统 可提升小核酸药物胞吞效率。随着关键技术的不断突破，小核酸药 物即将步入黄金时代。 小核酸有望成为小分子与单抗之后第三大类药物 （ 1）政策持续 鼓励创新研发，小核酸药物列入重点发展领域。（ 2）小核酸优势 明显，适应症范围广，应用潜力大。（ 3）资本追捧，加快小核酸 产业化进程。 获批品种业绩出色，行业快速发展，预计 2024 年全球市场规模 超过 80 亿美元 产品端来看，获批上市的小核酸药物取 得了出色的 销售业绩。具代表性的是由 Ionis 公司研发的用于治疗脊髓性肌萎 缩症 (SMA)的药物 Nusinersen，上市后总共产生 47 亿美元的销售收 入。行业步入快速发展期， 2019 年全球市场规模已达 19.19 亿美元。 根据 Evaluate Pharma和 BCG 分析， 2024 年全球小核酸市场规模将 会达到 86 亿美元，预计 2018 年 -2024 年 CAGR 将达到 35%。 投资建议 小核酸药物逐渐成为生物制药领域必争之地，国际巨头 水平领先，国内企业迅速成长。国际方面，已形成两类具有代表性 的企业，一类是专注于小核酸技术与品种研 发的一体式公司 ， 另一 类是国际生物制药巨头通过自 身雄厚的资金实力，通过兼并或者合 作开发模式来打入小核酸制药领域 。国内方面，目前致力于小核酸 药物研发创新型企业有十余家，进度虽然与国际巨头存在差距，但 近年来发展迅速。投资机会上，建议重点关注专注于小核酸制药研 发的头部企业瑞博生物、积极赋能小核酸产业化进程的 CDMO 龙 头药明康德、凯莱英 以及 PEG 修饰龙头键凯科技。 风险提示 临床进度不及预期的风险，安全性不及预期的风险，新 药审批进度不及预期的风险 分析师 孟令伟 ： 010-80927652 ： menglingwei_ 分析师登记编码 ： S0130520070001 刘晖 ： 010-80927655 ： liuhui_ 分析师登记编码 ： S0130520080003 特此鸣谢 ： 田雨鑫 行业数据 2021.03.03 table_report 资料来源： Wind，中国银河证券研究院整理 相关研究 2020-12-16 【银河医药】 2021 年度投资策略 _医药 _后 疫情“新”时代，把握大趋势下的结构性机会 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 1 目 录 前言 . 2 一、宝剑锋从磨砺出，技术突破引领新发展 . 2 （一）小核酸药物发展过程曲折，历经浮沉 . 2 （二）关键技术突破，小核酸产业化瓶颈问题终将解决 . 3 1. 化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性 . 4 2. 递送系统可提升小核酸药物胞吞效率 . 5 二、特异性调控基因表达，小核酸药物堪称优 秀的魔法师 . 9 （一） ASO反义寡核苷酸类药物 . 9 （二） SIRNA小干扰核酸类药物 . 15 （三） APTAMER核酸适配体类药物 . 19 （四） MRNA信使核酸类药物 . 21 三、小核酸产业化步入新纪元，有望成为小分 子与单抗之后第三大类药物 . 24 （一）政策持续鼓励创新研发，小核酸药物列入重点发展领域 . 24 （二）小核酸优势明显，适应症范围广，应用潜力大 . 24 （三）资本追捧，加快小核酸产业化进程 . 28 四、相关投资机会 . 30 （一）瑞博生物（ A20728.SH）：国内专注于小核酸药物研发的领军企业 . 30 （二）药明康德（ 603259.SH）：寡核苷酸原料药公斤级 生产车间正式投入运营 . 36 （三）凯莱英（ 002821.SZ）：积极赋能小核酸产业化进程 . 39 （四）键凯科技（ 688356.SH）：国内领先的聚乙二醇及其衍生物研发企业 . 41 五、 风险提示 . 43 六、 附录 . 44 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 2 前言 近年来，产业环境的巨变引领医药行业发展进入创新的新时代，从化学小分子到抗体， 创新药研发的脚步从未停歇，创新技术亦不断革新。然而，小分子药物与抗体类药物靶点多 为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而人类疾病相关的致病蛋白约 80%不能被目前常规的 小分子药物 与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。同时，人类基因组中，只有 1.5% 的基因序列编码蛋白质，和疾病相关的蛋白只占其中 10-15%。因此全球医药研发趋势聚焦未 被满足的临床需求，小核 酸药物应运而生。小核酸药物使药物靶点扩大至蛋白质上游，能特 异性 上调或下调靶基因表达，在人类重大疾病的治疗中展现出巨大潜力。而随着关键技术的 不断突破，小核酸药物即将步入黄金时代。 一、 宝剑锋从磨砺出， 技术突破引领新发展 （一） 小核酸药物发展过程曲折，历经浮沉 小核酸药物作为诺贝尔奖级理论的临床实践，堪称人类疾病治疗领域的革命性技 术进步， 但其发展并非一帆风顺。 我们认为，小核酸药物的发展历程可以概括为发现期、探索期、低 谷期、发展期。 （ 1）发现期： 1978 年哈佛大学科学家 Zamecnik等人首次提出反义核酸概念。 1998 年， FDA 批准了全球首款 ASO 药物 Vitravene 上市，用于治疗艾滋病人的眼部 CMV 病毒感染。同年， Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了 RNAi 现象，两人也因此 荣获 2006 年诺贝尔生理学与医学奖。 2001 年 Tuschl 等首次利用体外合成的 siRNA实现了哺 乳动物细胞中的基因表达调 控，标志着 RNAi 拥有了从研究走向制药的潜力，同年， RNAi 技 术被 Science 杂志评为 2001 年的十大科学进展之一。 （ 2）探索期： 2004 年， OPKO公司用 于湿性老年性黄斑变性病的第一个 siRNA药物 Bevasiranib进入临床试验，之后大型制药企业 罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进 入这一领域，投入了数十亿美元资金，小核酸药 物研发迎来快速探索期。 （ 3）低谷期： 然而，由于 siRNA在体内不稳定、以及潜在的免疫原 性等问题无法解决，小核酸药物的发展一度在 2009 年至 2013 年陷入低谷期，资本的 离场让 小核酸药物研发陷入寒冬。 （ 4）发展期： 不过，以 Alnylam 为代表的创新生物技术企业一直 在潜心探索新技术，在 2013 年后，以 GalNAc 缀合技术和增强的稳定化学修饰技术为代表的 新技术出现极大地促进和推动了小核酸制药的快速复苏。 2016 年， Sarepta Therapeutics 和 Ionis 研发的 2 款 ASO 药物先后被 FDA 批准上市。 2018 年， Ionis 和 Alnylam 的两款治疗由 hATTR 引起的多发性神经病的孤儿药陆续获批，其中 Patisiran 成为全球第一个获批的 siRNA 类药物。 2020 年，黑石宣布投资 20 亿美元 于 Alnylam 公司研发 siRNA药物。目前，全球有 超过 20 余款 siRNA药物， 50 余款 ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖 中枢神经系统、 心血管、抗感染和抗肿瘤等。 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 3 图 1： 小核酸药物的发展历程 资料来源： 公开资料，中国银河证券研究院整理 （二） 关键技术突破 ， 小核酸产业化瓶颈问题终将解决 小核酸药物开发过程中最大的难题是避免快速被降解并精准进入靶向细胞发挥治疗功能。 在药物设计与合成方面，目前国内外均有相当成熟的技术，随着基因测序技术的发展，测序成 本降低，为小核酸 药物产业化提供了可能。在小核酸药物的开发过程中最大的难点是向病人注 射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间、并精准进入靶向细胞发挥治疗功能，同 时最大程度的避免误伤正常细胞。 图 2： 小核酸药物开发过程中的难点 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 4 化学修饰与递送系统的技术突破推动小核酸药物产业化进程。 小核酸在血液中不稳定极 易被降解，同时可能会触发人体免疫应答反应，并且不易穿过细胞膜进入细胞。因此，小核酸 药物进入人体发挥治疗作用需要克服几个关键问题：（ 1）如何避免入血后被快速清除并延长 半 衰期；（ 2）如何避免被核酸酶降解；（ 3）如何提高组织渗透性，靶向目标细胞并提高细胞 摄取效率；（ 4）如何有效地实现内涵体逃逸。随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决 办法，其中化学修饰可以避免核酸药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以 使核酸药物精准的靶向目标细胞并提高细胞摄取效率，使核酸药物发挥治疗功能。 1. 化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性 核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短， 同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免 疫反应。化学修饰技术可以较好地解决 上述问题，目前常用的核苷酸化学修饰技术包括磷酸骨架（硫代磷酸 PS）、核糖（对核糖结 构中 2 位的羟基 /氢进行改造，如 2 -OME， 2 -F）、核糖五元环改造（如 LNA、 PNA、 PMO 等）、碱基（胞嘧啶甲基化）、核苷酸练末端改造（ 3端添加反式胸苷）。常见核酸药物化 学修饰技术如下图所示。 图 3： 核酸化学修饰技术汇总 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 5 2. 递送系统可提升小核酸药物胞吞效率 小核酸药物从进入人体到发挥药物作用主要经历逃避核酸酶清除、靶向组织细胞 、实现胞 吞、内涵体逃逸。尽管化学修饰能够解决稳定性和免疫原性的问题，但如果不能进入细胞实现 胞吞，小核酸药物依然不能发挥药物作用。这一瓶颈问题一度难以解决，阻滞小核酸药物产业 化进程。随着技术的不断进步，递送系统成为解决这一瓶颈问题的关键办法。目前应用于小核 酸药物研发的递送系统在尺寸、形状、结构、化学性质和作用机制上都不是完全相同的，这种 多样性反应了研究者们对大部分递送过程背后机制的理解仍在不断发展，展现出了小核酸递送 领域创新的巨大空间。我们主要从材料设计和递送方法方面总结具有应用前景的小核酸递送系 统。 2.1 环糊精纳米聚合物（ Cyclodextrin Polymer Nanoparticles, CDP） 环糊精聚合物为阳离子低聚物（ n 5），是带二胺的环糊精单体和二甲基琥珀酰亚胺酯通 过聚合反应合成产生的带有脒官能团的低聚物。这些脒基的强碱性使得核酸与 CDP 在氮 /磷比 例低至 3 时就可以进行高效负载。用咪唑官能团封端聚合物末端可以帮助内体逃逸，使得质粒 DNA 和 siRNA 的递送效率提高。目前的研究已经在几种与治疗相关的动物模型中评估了 CDP-siRNA递送系统。在尤文肉瘤的异种移植模型中， siRNA与 CDP 纳米颗粒 结合，用以靶 向致癌的 EWS-FLI1 融合基因。这些诱导基因被沉默，并产生了抗增殖效应，并且静脉内给药 时没有产生先天性免疫反应。在小鼠皮下肿瘤模型中，靶向的 CDP 递送系统显示出针对核糖 核苷酸还原酶亚基 2 的有效沉默。在食蟹猴中评估递送系统的临床可行性，证明其可以耐受的 给药剂量高达 27mg/kg。最后，通过监测 siRNA介导的 RRM2 mRNA裂解，显示出 siRNA可 沉默人黑色素瘤患者（ I 期临床试验）体内的靶基因，显示出 CDP-siRNA 递送系统的临床潜 力。 图 4： 环糊精纳米聚合物 siRNA 递送系统 资料来 源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 6 2.2 脂质纳米颗粒（ Lipid Nanoparticles, LNP） 脂质体 siRNA制剂的活性首次 于 2016 年在非人灵长类体内 被证实。自此，许多脂质纳米 颗粒（ LNP） RNAi 药物已进入临床试验，包括针对高胆固醇血症，转甲状腺素蛋白介导的淀 粉样变性和癌症的治疗。在用于 siRNA之前，脂质体作为基于 DNA的药物递送载体被研究数 十年，因为它们既能保护包埋的寡核苷酸免受核酸酶降解和肾清除，又能帮助促进细胞摄取和 内涵体逃逸。目前，全球的研究团队已经开发了许多不同的脂质 和脂质样结构和制剂方法，产 生了各种各样的 LNP。 Patisiran就是依托脂质纳米粒的一款小核酸药物，顺利通过临床期试 验， 2018 年成为史上第一个被批准上市的 siRNA药物。 图 5： 依托脂质纳米粒的小核酸药物 Patisiran 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 2.3 缀合物递送系统（ Conjugate Delivery Systems, CDS） 缀合物递送系统，即通过化学键共价连接将小核酸直接连接在具有靶向功能的递送载体上 以实现递送目的，这种系统是明确的单组分系统，仅使用等摩尔量 的递送材料和小核酸。第一 个在体内生效的缀合物递送系统由缀合于胆固醇的 siRNA 和其他亲脂性分子组成。还有一些 缀合物递送系统将 siRNA 连接至聚合物，肽，抗体，适体和小分子。全球研发进展处于前沿 的 CDS 主要为 DPC 和 GalNAc 缀合物。 （ 1）动态多聚缀合物（ Dynamic PolyConjugates, DPC） 动态多聚缀合物于 2007 年首次得到报道，是用于响应细胞内环境的 siRNA-聚合缀合物递 送系统的研究成果。 这些缀合物包含几个部分，每个部分都在递送过程中发挥特定作用（如 下图所示 ）。 siRNA 通过可水 解的二硫键连接到聚合物上；当递送系统处于血液循环中时， 聚合物的活性被 PEG侧链掩盖；通过受体介导的内吞作用诱导靶细胞摄取； PEG在内涵体的 酸性环境中脱落，暴露膜 -活性聚合物并触发内涵体逃逸；二硫键在细胞溶胶的还原环境中被 切割，从递送聚合物中释放 siRNA；并且 siRNA本身受到化学修饰，以提高稳定性并减少蛋 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 7 白质效应。 图 6： 动态多聚缀合物 DPC 示意图 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 箭头公司（ Arrowhead）正在开发新一代的 DPC。原始 PBAVE 聚合物通过不受控制的聚 合反应合成， 导致尺寸和组成的不均匀性。新一代的 DPC聚合物采用受控自由基聚合法合成， 包括原子转移自由基聚合和可逆加成 断裂链转移，生成更优化更合适的均相聚合物。为了减 少毒性，可水解的键放在聚合物主链和侧链等不同位置。该公司还报告了通过使用膜活性聚合 物和 PEG 屏蔽剂之间更稳定的键，开发了具有更长体内循环的 DPCs。 据报道，最新一代的 DPCs 在非人灵长类动物体内使用 0.2mg/kg 剂量后，可介导沉默 99的肝脏靶基因，其药效 可持续近 7 周。 此外，箭头公司开创性地发明 共注射策略 用于治疗乙型肝炎 ，药物名称为 ARC-520。可惜的 是，该药物因毒性问题暂停于临床期。 （ 2）三触角乙酰半乳糖胺 -siRNA（ Triantennary GalNAc-siRNA） 三触角乙酰半乳糖胺 -siRNA 是由化学性质稳定的 siRNA 与三价靶向配体组成的肝靶向 siRNA缀合物。在该递送系统中， siRNA正义链的 3末端通过三元间隔子与三个 GalNAc 分子 连接 。 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 8 图 7： Alnylam 研发的用于候选药物的三触角乙酰半乳糖胺 -siRNA 结构示意图 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 Alnylam 制药公司正在研究缀合物 ALN-TTRsc， ALN-PCS和 ALN-AT3，分别用于治疗转 甲状腺素蛋白淀粉样变性，高胆固醇血症和血友病。 Alnylam 的 GalNAc 缀合物 使用具有 20- 间距的三联体 GalNAc 配体，其以高亲和力与 ASGPR结合 。 通过将该缀合物皮下和静脉内注 射相比较，发现皮下注射会使 siRNA 在肝脏中积累更多，并且沉默靶基因的效果更强因此基 于这种缀合物的三种候选药物给药途径均为皮下注射。 ALN-TTRsc 用于沉默甲状腺素运载蛋白（ transthyretin， TTR），从而治疗 TTR 介导的 淀粉样变性，是 Alnylam 研发的临床上 最先进的 GalNAc 缀合物。 在非人灵长类动物中，以 2.5mg/kg 的给药剂量每日给药一周后， ALN-TTRsc 皮下注射使循环 TTR 蛋白减少 70 ， 循 环 TTR mRNA 水平伴随降低。通过每周给予相同剂量的药物可维持这种 TTR 表达水平，在停 止治疗后血清 TTR 逐渐恢复到给药前水平。在 300mg/kg的给药剂量下没有观察到明显的细胞 因子诱导，补体活化或其他不良反应的迹象，表明这种药物具有广泛的治疗窗口。已经通过组 织学 试验 在小鼠中证实预期的治疗表型，外周组织中 TTR 沉积物减少 其他两种药物也正在研究中，其使用相同的 GalNAc 靶向配体将 siRNA递送至肝脏细胞。 通过改变 siRNA 序列， 缀合物已被用于沉默两种循环蛋白的表达： PCSK9，作用于肝细胞对 低密度脂蛋白的摄取；抗凝血酶，其调节凝血酶并在血液凝固中起作用。 ALN-PCSsc 是一种 靶向 PCSK9 的缀合物，用于治疗高胆固醇血症，在人源化小鼠中对靶基因的沉默效果表现出 剂量依赖性，半数最大有效浓度（ EC50）为 0.3mg/kg。 ALN-AT3 靶向抗凝血酶（ AT）用于治 疗血友病和罕见出血性疾病。以 1.0mg/kg的给药剂量单次给药后， ALN-AT3 可以使非人灵长 类动物的血清 AT 蛋白水平降低 50，并且每周剂量低至 0.5mg/kg 使血清 AT 水平稳定降低 75-80。 目前全球小核酸制药企业，包括 Ionis， Arrowhead, Dicerna, Silence, 以及国内小核酸领军 企业瑞博均开发了各自的乙酰半乳糖胺系统。 Patisiran据称将是 Alnylam最后一个基于脂质纳 米粒的 siRNA药物，其余均已转向乙酰半乳糖胺递送系统。乙酰半乳糖胺递送系统最大的意 义是展示了配体系统递送小核酸的巨大潜力。 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 9 二 、 特异性调控基因表达，小核酸药物堪称优秀的魔法师 狭义的小核酸是 指小干扰 RNA（ siRNA），而广义的小核酸则包括小干扰 RNA（ siRNA）、 反义寡核苷酸（ ASO）、信使 RNA（ mRNA）、核酸适配体（ Aptamer）等。与小分子化学药 和抗体药物不同，小核酸药物由核苷酸组成。目前全球范围内，主要的小核酸药物类别是 ASO、 siRNA、 mRNA和 Aptamer。因此在本文中，我们着重对此四类小核酸药物进行分析。 表 1： 获批上市的小核酸药物汇总 时间 药物 公司 简介 1998 Fomivirsen Ionis/Novartis FDA 批准上市的第一款 ASO 药物 ，治疗 CMV 的二线药物（在欧洲和美国分别于 2002 年及 2006 年退市） 2004 Macugen Eyetech/Pfizer 化学合成 核酸适配体药物 ，治疗新生血管性黄斑病变 2013 Kynamro 赛诺菲 硫代磷酸 寡核苷酸药物 ，治疗纯合子型家族性高胆固醇血症 （ HOFH） 2016 Eteplirsen Sarepta 磷酰二胺吗啉代 寡核苷酸 ，治疗杜氏肌营养不良症 2016 Defitel Gentium 治疗肝静脉闭塞症伴随造血干细胞抑制后肾或肺功能障 碍 （ ASO） 2018 Spinraza 百健 /Ionis 治疗脊髓型肌萎缩症的 ASO 药物 2018 Tegsedi Ionis 唯一靶向 RNA 的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ hATTR） 治疗 ASO 药物 2018 Patisiran Alnylam/Genzyme 首款 siRNA 药物 ，治疗 hATTR 2019 Wayliv Ionis/Akcea 首个治疗家族性乳糜微粒血症综合征 ASO 药物 2019 Givosiran Alnylam 第二款 siRNA 药物 ，治疗成人急性肝卟啉症 2020 Lumasiran Alnylam 第三款 siRNA 药物 ，治 疗原发性高草酸尿症 I 型 2020 Inclisiran Norvatis 第四款 siRNA 药物，目前唯一获批用于降低低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C） siRNA 药物 2021 Casimersen Sarepta ASO 药物， 治疗 45 外显子跳跃突变 杜氏肌营养不良症（ DMD） 资料来源： 各公司官网 ，中国银河证券研究院 （一） ASO 反义寡核苷酸 类药物 ASO（ antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种单链寡核苷酸分子，单链，通常 包含 15-25 个核苷酸。 ASO进入细胞后在核糖 核酸酶 H1 的作用下通过碱基互补配对原则与其 互补的靶 mRNA结合，抑制靶基因的表达。具体作用机制主要包括（ 1）与靶基因结合后，招 募核糖核酸内切酶 RNAse H，对靶基因进行降解；（ 2）与 mRNA的起始翻译位点结合，导 致 mRNA无法翻译，从而无法编码蛋白质；（ 3）与 miRNA结合抑制 miRNA功能；（ 4）与 pre-mRNA结合，改变剪接体的剪接位置。 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 10 图 8： ASO 作用机制示意图 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 目前有八 种反义核酸药物已获得监管机构的市场许可上市销售。 表 2： 已获批的 ASO 类药物 药物名称 治疗疾病 修饰方法 给药方式 Formiversen 巨细胞病毒视网膜炎 PS 玻璃体注射 Mipomersen Ho-FH PS 和 2MOE 皮下注射 Inotersen 成人 hATTR PS 和 2MOE 髓鞘内注射 Eteplirsen DMD PMO 静脉注射 Nusinersen SMA PS 和 2MOE 髓鞘内注射 Golodirsen DMD PMO 静脉注射 Volanesorsen FCS - - Casimersen DMD PMO - 资料来源： Pubmed， 中国银河证券研究院 Fomivirsen是由美国食品药品监督管理局（ FDA）批准销售的首个反义寡核苷酸药物，由 Inois 和诺华合作研发，化学结构为具有硫代磷酸酯键的 21 位碱基的寡核苷酸（在其 5末端附 近包含 CpG基序）。其药效作用为与人 巨细胞病毒（ CMV） 视网膜炎 IE 基因的 mRNA互补， 抑制 IE-2 基因在 CMV 感染的细胞的表达，这是病毒复制所必需的基因。该药物物在细胞培 养中显示出比筛选的其他多种硫代磷酸酯寡核苷酸更有效的抗 CMV活性。随后，由于高活性 抗逆转录病毒疗法（ HAART）的发展， CMV病例数急剧减少。诺华从 2002 年开始在欧洲和 2006 年在美国停止销售该药物。 Mipomersen（又称为 Kynamro），是治疗纯合子家族性高胆固醇血症（ HoFH）的第二代 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 11 反义寡核苷酸药物，药理作用为抑制载脂蛋白 B（ apoB）的合成。给药方式为皮下注射，每 周一次，注射 200 mg。 Mipomersen 具有明显的血浆和组织末端消除半衰期，约为 30 天 ， 每 周一次给药约 4-6 个月后即可达到稳态组织浓度。且其药代动力学（ PK）特性在所有研究的 物种（包括小鼠，大鼠，猴子和人类）中通常保持一致。临床试验表明， Mipomersen 无论是 作为单一药物还是在最大程度的降脂治疗中，所有测得的含 apoB的动脉粥样硬化脂蛋白均呈 剂量依赖性显著降低。 Inotersen是 2018 年由 FDA批准的第二代反义核酸药物， 用于治疗遗传性甲状腺素介导的 淀粉样变性（ hATTR），药效为通过 RNase H1 依赖性机制阻止转甲状腺素蛋白（ TTR）的产 生。 TTR 蛋白主要在肝脏中产生，形成与视网膜结合蛋白 4（ RBP4） -视网膜复合物结合的四 聚体，防止其被肾脏清除，并用作几种甲状腺激素转运蛋白之一。运甲状腺素蛋白基因中的常 染色体显性突变导致蛋白质的四聚体形 式变得不稳定。单体形成聚集体，沉积在包括周围神经， 心脏组织和肾脏在内的多个组织中。聚集物通常导致周围神经病变，严重的胃肠道功能障碍， 在某些情况下还引起心肌病。遗传性 TTR（ hTTR）个体的平均预期寿命从症状发作开始通常 为 3-15 年。实验表明： Inotersen在培养的细胞和转基因小鼠中产生剂量依赖性的 TTR mRNA 和蛋白质减少。在转基因小鼠中，单剂量的 inotersen产生的作用持续 2 至 3 周。施用 Inotersen 的食蟹猴也表现出肝脏中 TTR RNA表达的减少 90（循环 TTR 蛋白的主要来源），循环 TTR 蛋白减少 80。治疗耐受性良好，未观察到有害的肝肾功能。 图 9： Inotersen 研发时间线 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 Eteplirsen是 2016 年经 FDA加速审批通过的 ASO药物 ， 用于治疗肌营养不良（ DMD)， 药理作用为 旨在肌营养不良蛋白 pre-mRNA的外显子 51 结合并促进外显子 51 的跳跃 ，而 DMD 患者在上游外显子中具有选择突变，略过外显子 51 会产生截短但部分活性的肌营养不良蛋白 产物 ,从而恢复一定的健康水平 。临床研究 表明 Eteplirsen通过 肌肉内注射到短指伸肌短肌中 后 活检组织中的肌营养不良蛋白表达有所增加，高剂量组的样本中肌营养不良蛋白的表达高达正 常肌营养不良蛋白表达的 32。 Nusinersen 是 用于治疗脊髓性肌萎缩（ SMA） 的 ASO 类药物 ，长度为 18 个核苷酸 。 由 于 反义核酸药物 不能穿越完整的血脑屏障，因此该药物通过腰椎穿刺 髓 鞘内注射 给药 。 药理 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 12 作用为和 SMN2 mRNA的内含子 7 结合 促进外显子 7 包涵体的剂量依赖性增加， 临床实验中 在 表达人 SMN2 的转基因小鼠中增加 了 SMN2 蛋白 含量 。 Nusinersen 的初始临床研究针对 2 型和 3 型 SMA受试者，这可以评估在医学上稳 定的患者群体中 髓 鞘内注射药物的安全性和耐 受性。结果 显示： 与自然 情况 相比， 给药后 观察到运动功能的改善和存活率的提高，以及药 物作用机理的生化证明。 上市后 2019 年销售额达 19 亿美元， 在商业上取得了成功，证明了 ASO 药物的商业潜力。 图 10： Nusinersen 临床实验结果 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 Golodirsen 也 是 用于治疗肌营养不良（ DMD）的 一种 PMO 修饰的 ASO 药物 ，专门靶向 肌营养不良蛋白 pre-mRNA的外显子 53，从而将其从最终的 mRNA产品中排除。在具有适当 突变的 DMD患者中，外显子 53 的跳过导致 mRNA阅读框的恢复，并导致部分内部缺失的肌 营养不良蛋白的 C 和 N 末端区域完整。大约 7.7的 DMD 患者具有突变，可以跳过第 53 外 显子来恢复其阅读框架。 研究表明 ，在接受 Golodirsen治疗 48 周后，与 25 个 DMD男孩的基 线测量值相比， 肌营养不良 蛋白的含量有统计学上的显着增加 ，结果为 相对于正常对照 组 肌营 养不良蛋白的平均百分数为 1.019（范围 0.09 4.30），并且平均荧光强度增加。通过免 疫荧光定量的肌营养不良蛋白阳性肌纤维百分比也显示了正确的肌膜定位。 Volanesorsen 是 2019 年由 EMA批准的 第二代 2 -MOE 修饰 反义 核酸药物 。 用于治疗家 族性高乳糜微粒血症（ FCS）。 它选择性地结合在 载脂蛋白 apoC3 mRNA的 3非翻译区域（在 489-508 的碱基位置）内。这种结合可防止 apoC3 mRNA的翻译，并允许核糖核酸酶 H1 介导 的 mRNA 降解，从而通过 LLP 依赖性途径促进甘油三酸酯清除并降低血浆甘油三酸酯水平。 这些途径包括 apoC3 抑制由 LDLR 和 LRP1 介导的肝受体介导的途径。 实验 结果 显示： Volanesorsen在人肝癌细胞系和原代人肝细胞中以浓度依赖的方式 选择性降低 apoC3 mRNA含 量 。施用 Volanesorsen 与血浆 中 apoC3 蛋白 的剂量依赖性降低和甘油三酯 （ TG） 水平的平行 降低 呈现统计学相 关。 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 13 Casimersen（ AMONDYS 45）是 2021 年刚由 FDA批准的治疗杜氏肌营养不良症（ DMD） 的 ASO 药物。该药利用 Sarepta 专有的磷酸二酰胺吗啉代寡聚体（ PMO）化学和外显子跳过 技术，跳过 DMD 基因的第 45 号外显子，允许产生一个内部截短的肌营养不良蛋白，从而治 疗 51 外显子跳跃突变 DMD患者 (占 DMD人群的 13%)。临床实验结果显示，通过蛋白免疫 印 迹检测， Casimersen组患者在接受治疗 48 周后，平均抗肌萎缩蛋白水平由基线的 0.925%上升 至 1.736%（ p 80的几何平均值），并且 效果持续了一个多月。 Givosiran是 2019年 11 月 FDA批准的第二种 siRNA药物 。 由 Alnylam研发（开 发 Patisiran 的同一家公司 ），用于 治疗成人急性肝卟啉症 ， 皮下给药且耐受性良好。与有义链结合的 GalNAc 促进了肝细胞的吸收。进入肝细胞后，它与氨基乙酰丙酸合酶 1（ ALAS1） mRNA结合并使其 沉默 。 Lumasiran是一种皮下注射的 siRNA药物， 由 Alnylam 公司 开发，用于治疗 1 型原发性高 草酸尿症（ PH1）。 草酸是与 PH1 临床表现直接相关的 有毒代谢产物 ， Lumasiran的药效原理 为 靶向羟酸氧化酶 1 基因（ HAO1; 编码乙醇酸氧化酶），通过使编码乙醇酸氧化酶的基因沉 默， 阻断 乙醇酸氧化酶 的合成 ，从而抑制了草酸的合成。 2020 年 11 月 19 日， Lumasiran在欧 盟获得了首个全球批准，用于治疗所有年龄段的 PH1。 2020 年 11 月 23 日， Lumasiran在美国 获准用于治疗患有 PH1 的成人和儿童。 Inclisiran是针对 PCSK9 蛋白的长效皮下递送 siRNA药物，与 GalNAc 缀合递送。 GalNAc 可与肝脏大量表达的去唾液酸糖蛋白受体结合，导致 药物特异性地被肝细胞摄取。 Inclisiran 通过硫代磷酸酯（ PS）， 2- MOE和 2-F组合修饰，以提高分子稳定性。在涉及非人类灵长类 动物的临床前研究中，每公斤体重 3 mg以上的剂量可使血浆 PCSK9 水平降低 80以上，并 使血清 LDL胆固醇水平降低约 60，峰值作用持续超过 30 天后，在给药后 90 到 120 天内非 常缓慢地恢复到基线水平。这项 1 期研究评估了 LCL胆固醇水平至少为 100 mg / dl（ 2.60 mmol / l）的健康志愿者单次或多次皮下给予 Inclisiran 的安全性，副作用和药效学作用少 数参与者 服用稳定剂量的他汀类药物联合疗法。 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 17 图 12： Inclisiran 临床实验结果 资料来源： Pubmed，中国银河证券研究院整理 目前还有诸多 siRNA产品处于临床研究阶段。 表 5： 在研 siRNA 类药物 药物名称 治疗疾病 递送系统 临床阶段 QPI-1002 移植肾功能延迟恢复 - III 期临床 SYL1001 干眼症 - III 期临床 ALN-AT3SC（ Fitusiran） 血友病 GalNAc III 期临床 PF-04523655 年龄相关性黄斑变性 - II 期临 床 ALN-RSV01 感染呼吸道合胞体病毒的肺移 植患者 - II 期临床 QPI-1007 急性原发性闭角型青光眼 - II 期临床 siG12D-LODER 胰腺癌 Miniature biodegradable polymeric matrix II 期临床 Atu027 胰腺癌 Liposomal siRNA II 期临床 SYL040012 开角型青光眼 - II 期临床 ND-L02-s0201 特发性肺纤维化 LNP II 期临床 BMT101 增生性瘢痕 cp-asiRNA II 期临床 DCR-A1AT 1 抗胰蛋白酶缺乏症 GalXC-siRNA II 期临床 ARO-ENaC 囊胞性纤维症 - II 期临床 AMG 890 血浆脂蛋白升高 GalXC-siRNA II 期临床 行业 深度 报告 /医药 行业 请务必阅读正文最后的中国银河证券股份公司免责声明。 18 STP-705 原位皮肤鳞状细胞癌 His Lys copolymer peptide II 期临床 RXI-109 增生性瘢痕 - II 期临床 SYL 040012 (Bamosiran) 开角型青光眼 - II 期临床 VIR-2218/ALN-HBV02 乙肝 GalNAc II 期临床 TD101 先 天性厚甲症 - I 期临床 Drisapersen ALN-VSP02 实体瘤 siRNA-LNPb (2 siRNAs) I 期临床 TKM-080301 神经内分泌肿瘤 SNA