医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 渤海证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格 1 of 40 Table_MainInfo 血癌篇： 三大靶向新品 层出 ， CAR-T 疗法蓄势待发 抗肿瘤 新 药 行业 专题系列 2 分析师 ： 陈晨 SAC NO： S1150118080007 2021 年 3 月 18 日 Table_Summary 投资要点 ： CD20： 渗透率提升的同时价格承压，竞争逐步多样化 我国淋巴瘤发病率 4.75/10 万， 90%为 B 淋巴瘤， CD20 阳性在 95%以上的 B 淋巴瘤表达，在 NHL 中阳性比例高达 95%，利妥昔单抗联合化疗凭借优异 临床疗效已经成为覆盖全线 DLBCL、 FL、 MCL 的主流疗法。 2017 年利妥昔 单抗医保谈判降价， 2019 年直接纳入乙类医保，用药费用大幅降低， 2019 年利妥昔单抗销售规模为 40.15 亿元（城市公立医院），为第一大单抗类抗癌 药物，随着复宏汉霖、信达生物的类似药上市，用药渗透率提升的同时面临 价格压力（医保价格、集采降价），此外 7 款类似物已进入 III 期临床，新一 代 CD20 单抗上市申请中，双抗、 ADCs 在研跟进，未来竞争更加多样化， CD20 赛道整体呈现激烈竞争状态。 BCR-ABL/ BTK：“医保 +集采 +类似药”提升用药渗透率， 新一代 TKI 登台 带来结 构化机会 1） BCR-ABL：约 95%的 CML 患者、 3%-5%的儿童 ALL 和 25%-40%的成 人 ALL 患者伴有 ph 染色体阳性，伊马替尼在类似物获批、国家集采背景下 增量空间较小，二代优效尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼的上市加速市场结 构型升级，用于 TKI 耐药后伴有 T315I 突变（ 25%）的三代药物加已被纳入 优先审评； 2） BTK：为 BCR 信号通路下游调节因子，是治疗自免和 B 细胞 恶性肿瘤的重要靶点，目前国内已获批的 BTK 类靶向药有泽布替尼、奥布替 尼、伊布替尼三种，其中泽布替尼 2019 年 1 月获得 FDA 突破性疗法资格认 定，是我国大陆首个获得 FDA 突破性疗法认定的药物，用于治疗经治成年 MCL 患者，现已获批经治 CLL/SLL 患者，预计 2030 年我国 BTK 抑制剂市 场规模可达 26 亿美元，复合增速超 70%。 CD19：以 CAR-T 疗法为主， 成本、疗效、质控是关键 CD19 作为 B 细胞标志， 在 B 细胞系肿瘤 用药机制上具有重要意义， 国内首 款获批双抗靶向 CD19/CD3，适用于 r/rB-ALL，此外 CD19 是当下 CAR-T 疗法主要分子生物标志物， 目前全球已上市 4 款 CAR-T 疗法均 靶向 CD19， 各亚型 血液肿瘤 由于常规单抗疗效有限、靶向药耐药、 脱靶毒性等存在不同 程度的复发难治概率， CAR-T 成为针对恶性血液肿瘤最有希望的治疗手段。 国内处于上市申请阶段 2 款 CAR-T 疗法均靶向 CD19，为复星凯特的阿基仑 赛（引进 Kite 的 Yescarta）以及药明巨诺的瑞基仑赛（ 4-1BB 共刺激域）， 另有 20 项 CAR-T 细胞疗法进入临床阶段，多款被授予突破性疗法、特殊审 批、优先审评审批。目前 CAR-T 的推广主要受限适应症狭窄及定价高昂，目 标用户群短期内局限于三线血癌治疗的高资产患者，且着伴随着细胞因子释 放综合征、神经毒性等严重不良反应，同时疗法复杂且高端，需要精密的 制 造工艺加持，未来 CAR-T 产品的竞争力取决于成本、疗效、副作用 控制 等多 方面因素。据弗若斯特沙利文分析，预计 2019 年我 国 CAR-T 目标患者（ 3L 行 业 研 究 证 券 研 究 报 告 专 题 报 告 Table_IndTeam 证券分析师 陈晨 022-23839062 Table_Contactor Table_IndInvest 行业评级 医药生物 中性 Table_StkSuggest 重点品种推荐 恒瑞医药 增持 复星医药 增持 君实生物 增持 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 2 of 40 Table_Summary DLBCL/FL/MCL）约为 3.73 万人，预计 2024 年我国 CAR-T 市场规模约 54 亿元， 2024-2030 年复合增速为 28.7%。 投资策略 血液肿瘤领域，利妥昔单抗、伊马替尼在我国长达近二十年的市场教育及指 南背书下患者用药渗透率相对较高，近年来在医保对接、类似物上市、集采 降价 /预期集采以及新品上市等因素的冲击下，整体 市场增速放缓，也为同类 型非优产品设定价格天花板，但对于仿制药 /类似药替代下已获批国产企业存 在结构性机会；此外耐药后、更优效的新一代药物逐步登台，并在医保对接、 用药经济性、市场教育等取得阶段性成就，市场快速扩增； CAR-T 疗法作为 恶性血液肿瘤最有希望的治疗手段，与适应症狭窄、高昂定价、严重不良反 应等负面因素相扶改进，前景广阔。综上，在 A 股市场中，建议关注具有仿 制药 /类似物先发优势、在研管线丰富、销售网络强大、合营企业 CAR-T 获 批在即的平台型创新药龙头企业复星医药（ 600196），以及已获批或在研血 液肿瘤治疗 的 PD-1 类企业，如恒瑞医药（ 600276）、君实生物（ 688180） 等。 风险提示： 药物研发失败风险，集采降价超预期，赛道踩踏风险，产品推广 不达预期 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 3 of 40 目 录 1.我国血液肿瘤概况 . 6 2.CD20：渗透率提升的同时价格承压，竞 争逐步多样化 . 9 3.BCR-ABL：二代 TKI 纷呈，三代获批在即 . 16 4.BTK： BCR 信号通路下游调节因子， B 细胞恶性肿瘤重要靶点 . 21 5.CD19：以 CD19 为靶点的新型疗法进度领先 . 26 5.1CAR-T 细胞疗法：靶向 CD19 为主，成本、疗效、质控是关键 . 26 5.2 双抗：国内首款获批双抗靶向 CD19/CD3，适用于 r/rB-ALL . 32 6.投资策略 . 37 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 4 of 40 图 目 录 图 1：淋巴瘤分类 . 7 图 2： CD20 单抗作用机理 . 9 图 3：我国 NHL 主要治疗方案 . 10 图 4：利妥昔单抗城市公立医院销售规模 . 11 图 5： 2020H1 利妥昔单抗城市公立医院竞争格局 . 11 图 6： 神州细胞 S-CHOP 与 S-CHOP 一线治疗 DLBCL 的 ORR（ III 期临床） . 14 图 7：我国 CD20 单抗市场规模预测 (亿元 ) . 14 图 8：伊马替尼治疗新诊断 CML 试验结果 (60 个月时数据 ). 17 图 9：尼洛替尼治疗 CML 患者的试验结果 . 18 图 10： BTK 在 BCR 信号、 TCR 信号和趋化因子受体的信号通路示意图 . 21 图 11：伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼特征与性质比较 . 22 图 12：泽布替尼临床试验治疗结果 . 23 图 13：我国 BTK 抑制剂市场规模预测 . 25 图 14： CD19 作用机理 . 26 图 15： CAR-T 细胞疗法治疗过程及 CAR 结构域 . 27 图 16：四款已上市 CAR-T 销售规模 (百万美元 ) . 29 图 17： CAR-T 免疫治疗生物标志物热度 . 29 图 18：我国 CAR-T 市场规模预测 . 32 图 19：双抗作用机制 . 33 图 20：贝林妥欧单抗临床疗效 . 33 表 目 录 表 1： 我国主要血液肿瘤发病情况（万人） . 7 表 2：利妥昔单抗部分临床试验疗效对比 . 10 表 3：利妥昔单抗及其类似药 2020 年最新可见中标价格 . 11 表 4：罗氏利妥昔单抗用法用量及费用 . 11 表 5：国内利妥昔单抗类似物获批及在研情况 . 11 表 6：我国在研 CD20 单抗药物 . 12 表 7：奥法木单抗作用于 CLL 具有显著临床疗效 . 13 表 8：奥比妥珠单抗临床疗效显著 . 13 表 9： 我国在研 CD20 双抗 /ADC 药物 . 15 表 10： glofitamab 在用于多次复发的 NHL 病例中显示出持久的 CR . 15 表 11：国内已获批上市的 ECR-ABL 小分子靶向药 . 16 表 12：氟马替尼和伊马替尼在针对 Ph + CML-CP 患者的 III 期临床试验中疗效对比 . 18 表 13：我国已上市 BCR-ABL 靶向药用药推荐及价格 . 19 表 14：我国已上市 BCR-ABL 城市公立医院销售情况 . 19 表 15：已上市 BCR-AB 竞争格局 . 19 表 16：国内在研 BCR-ABL 小分子靶向药物 . 20 表 17： HQP1351 用于 TKI 耐药 CML 患者 (包括 T315I 突变 )的 I 期临床数据 . 20 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 5 of 40 表 18：伊布替尼各项临床试验疗效比对 . 21 表 19：国内获批上市的 BTK 小分子靶向药 . 23 表 20：国内在研 BTK 小分子靶向药物 (II 期临床及以后 ). 24 表 21： CAR-T 细胞经历了四代结构改造 . 27 表 22：全球已上市 4 款 CAR-T 疗法 . 28 表 23：全球已上市 4 款 CAR-T 疗法具有突出的临床疗效 . 28 表 24：瑞基仑赛治疗成人 r/r B-NHL 的 I 期临床试验数据 . 30 表 25：国内两款 CAR-T 处于上市申请中 . 30 表 26：国内处于临床阶段的 CAR-T 疗法 . 30 表 27： 15 项包含 CD3 靶点的获批 /在研双抗类药物 . 34 表 28： 21 项包含 PD-1 和 /或 PD-L1 靶点的双抗类药物处于临床申请阶段及后期 . 34 表 29： KN046 单药治疗 NSCLC 临床疗效 . 35 表 30：除 CD3、 PD-1、 PD-L1 靶点以外的在研双抗类药物 . 36 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 6 of 40 在癌症病患人数走高、效优 新药亟需、审评审批提速、医保对接加码以及一级市 场追捧、注册制改革等多方因素助推下，我国新型抗肿瘤药物无论是从企业在研 管线布局还是已上市新药市场表现方面，均展现出蓬勃向上的动力，我们认为创 新药市场整体呈现优于大市的投资机会，详见实体瘤靶点篇：百舟竞流，何以 争锋 抗肿瘤新药行业专题系列 1。 1.我国血液肿瘤 概况 血液肿瘤主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤 (约占 10%)及恶性淋巴瘤。 1） 白血病 ： 当骨髓或者外周血的恶性肿瘤细胞超过 20%时 便为 白血病 ，按 病程 分为 急、慢性 白血病 (AL、 ML)， 按病变细胞 类别分为 髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的 T/B 细胞系 白血病。 AL 以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月 ， 主要 治疗方法 为 化疗 。 儿童 ALL(p-ALL)约占 ALL 的 85%， p-ALL 治疗后 5 年无事件 生存率 为 80%， 但约有 10%-20%新确诊 p-ALL 对标准化疗无效 ； 85%-90%成人 ALL 患者接受标准化疗 可达到 CR，但约有 50%出现 复发 可能。 ML 发展缓慢， 病程数年 ， 中位的发病年龄为 53 岁 ， 未经治疗的自然病程 约 为 3 年 。 2） 淋巴瘤 淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤， 包括 非费霍奇金淋巴瘤 (NHL，约 占 90%)和 霍 奇金淋巴瘤 (HL)两类， HL 治疗方案简单预后较好， NHL 包括 B/T/NK 细胞 NHL， 其中 B细胞型占总数 85%， 最常见的 亚型有包括 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL， 中高度恶性，约 1/3)、滤泡型淋巴瘤 (FL，低度恶性， 22%-30%)、套细胞淋巴瘤 (MCL， 约占全部 NHL 的 6%)、多发性骨髓瘤 (MM)、边缘区淋巴瘤 (MZL)、华 氏巨球蛋白血症 (WM)等 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 7 of 40 图 1： 淋巴瘤分类 资料来源： 诊断学理论与实践杂志， 弗若斯特沙利文， 渤海证券研究所 3） 多发性骨髓瘤 (MM) MM 是一种骨髓内浆细胞癌症，通常会导致大范围的骨胳破坏，并伴有溶骨性病 变、骨质疏松症及 /或病理性骨折。目前来那度胺、硼替佐米 等 化疗 是 MM 主要 治疗选择， 但 对于复发 或 难治患者效果不佳 。 4）发病情况 据我国癌症登记中心数据， 2019年我国癌症 新增病例 约 440万名 ，其中约 20万 名为血液癌症，占我国整体癌症发病率的 4.5%： 白血病发病率约为 2.76/10 万，其中我国 AL 比 ML 常见 (约 5.5： 1)， 具体亚型中 AML 最多 (1.62/10 万 )， 其次 ALL(0.69/10 万 )、 CML(0.36/10 万 )， CLL 少见 （ 0.9/10 万）； 淋巴瘤 发病率为 4.75/10 万 ， 每年发病人数约为 7.54 万，死亡人数为 4.05 万， 死亡率为 2.64/10 万， 其中 NHL 约占 90%， 主要是 DLBCL、 其次是 FL、 MCL； 我国 MM 发病率约为 1.1/10 万， 2019 年新增病例约 2.07 万例，存 量增 10.19 万 例 。 表 1： 我国主要血液肿瘤发病情况 （万人） 2019 年 2024 年 2030 年 2019-2024CAGR 2024-2030CAGR NHL 新增 9.03 10.18 11.59 2.40% 2.20% 存量 48.55 61.09 73 4.70% 3.00% 其中： CLL/SLL 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 8 of 40 新增 0.16 0.18 0.19 存量 2.23 2.81 3.36 MCL 新增 0.54 0.61 0.70 存量 1.65 2.08 2.48 FL 新增 1.99 2.24 2.55 存量 2.96 3.73 4.45 DLBCL 新增 2.98 3.36 3.82 存量 19.91 25.05 29.93 其他 新增 3.36 3.79 4.33 存量 21.80 27.43 32.78 白血病 新增 5.04 5.44 5.88 1.50% 1.40% ALL存量 14.26 14.90 15.68 0.90% 0.80% 其中 (新增 )： ALL 1.26 1.36 1.47 AML 2.96 3.19 3.45 CML 0.66 0.71 0.77 CLL 0.16 0.18 0.19 MM 新增 2.07 2.38 2.77 2.90% 2.50% 存量 10.19 16.72 26.63 10.40% 8.10% 资料来源： NCCR，弗若斯特沙利文，渤海证券研究所 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 9 of 40 2.CD20： 渗透率提升 的同时价格承压， 竞争 逐 步多 样化 CD20 是一种 B细胞分化抗原，表达于除浆细胞 外 的发育分化各阶段的 B细胞表 面 ， 在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达 。 CD20 阳性 在 95%以上 的 B 细胞性淋巴瘤中表达， 在 NHL 中 阳性比例高达 95%， 是治疗 B 淋巴瘤的重 要 靶点 。 B 细胞淋巴瘤的治疗方案通常选择靶向 CD20 的利妥昔单抗联合化疗 。 CD20 单 抗 可特异性结合 B 细胞上的 CD20 蛋白，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作 用（ ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（ CDC）、直接细胞凋亡、抗体介导的吞噬 作用（ ADCP）等多种机制杀死 B 细胞来源的淋巴癌细胞或免 疫系统中的 B 细胞。 图 2： CD20 单 抗作用机理 资料来源： 弗若斯特沙利文分析 ，渤海证券研究所 在 淋巴瘤诊疗规范中，利妥昔单抗联合化疗 (R-CHOP)被推荐为 DLBCL 和 FL 的一线治疗方案 ， 现已经成为覆盖全线 DLBCL、 FL、 MCL 的主流疗法 。 罗 氏的人鼠嵌合型抗 CD20 单抗 -利妥昔单抗是第一个用于治疗癌症的单抗药物， 1997 年获 FDA 批准上市， 2000 年获批进入我国市场，现获批用于 FL(1L 及完 全 /部分缓解后单药维持治疗 )、初治或复发 /难治 CLL、复发 /耐药滤泡性中央型 淋巴瘤 、 CD20 阳性 DLBCL。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 10 of 40 图 3： 我国 NHL 主要治疗方案 资料来源： NCCN，弗若斯特沙利文分析 ， 渤海证券研究所 在 针对 初治 DLBCL 老年 患者 中， R-CHOP 组的 mPFS 为 35 个月，远高于 CHOP 组；在 针对 复发 /耐药的滤泡性淋巴瘤的 III期试验中，对于诱导期平均随访 31 个 月显示 R-CHOP 组较 CHOP 化疗组明显改善患者状况，维持期利妥昔单抗组 mPFS 为 42.2 月，对照组为 14.3 月，使疾病进展风险或患者死亡下降 61%。 表 2： 利妥昔单抗部分临床试验疗效对比 DLBCL 初治 DLBCL 老年患者 mPFS 总生存率(24 个月 ) 总生存率(60 个月 ) R-CHOP 组 35 68.2% 62.4% CHOP 组 13 57.4% 50.8% CD20 阳性初 治 DLBCL 中 老年患者 (中 国 ) CP PR 总有效率 R-CHOP 组 29.0% 54.9% 83.9% CHOP 组 31.3% 31.3% 62.5% FL 复发 /耐药的滤 泡性淋巴瘤 (诱 导期，随访中 值 31 月 ) CP PR 总有效率 mPFS R-CHOP 组 29% 58% 87% 33.2 CHOP 组 16% 74% 58% 19.4 复发 /耐药的滤 泡性淋巴瘤 (维 持期 ) mPFS 至新淋巴瘤治疗时间 无病生存时间 对照组 14.3 20.1 16.5 利妥昔单抗组 42.2 38.8 53.7 资料来源： 丁香园， 渤海证券研究所 2017 年，利妥昔单抗纳入医保谈判，价格降至 2418 元 /100mg，报销范围限复 发 /耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、 CD20 阳性 III-IV 期 FL、 CD20 阳性 DLBCL(支 付不超过 8 个疗程 )， 2019 年直接纳入医保乙类目录。 原研罗氏的利妥昔单抗联 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 11 of 40 合化疗推荐疗法下费用约为 10 万元， 随着类似药获批上市后价格下降 至 5 万元 左右 ， 预计 用 药渗透率持续提升。 表 3：利妥昔单抗及其类似药 2020 年最新可见中标价格 500mg 100mg 利妥昔单抗 罗氏 7866.26 2294.44 利妥昔单抗类似物 复宏汉霖 1398 信达生物 1030 资料来源： 米内网， 渤海证券研究所 表 4： 罗氏利妥昔单抗用法用量及费用 推荐剂量 用药金额（万元） 初 治 FL 单药 375mg/m 2/周 (22 天给药 4 次 ) 5.5 联合化疗下 每疗程静注 375mg/m2/次，用药 8 疗程 11 复发 FL 每周静注 375mg/m2计 4 周 5.5 DLBCL 联合化疗下 每疗程静注 375mg/m2/次，用药 8 疗程 11 资料来源：渤海证券研究所 2019 年利妥昔单抗在城市公立医院销售规模为 40.15 亿元，为第一大单抗类抗 癌药物， 2019 年 3 月复宏汉霖利妥昔生物类似药 (汉利康 )获批上市， 2019 年在 城市公立医院销售规模为 5619 万元，获得利妥昔单抗市场 1.4%， 2020 年上半 年销售规模为 2.10 亿元，市占率快速拓展至 10.5%。 图 4：利妥昔单抗城市公立医院销售规模 图 5： 2020H1 利妥昔单抗城市公立医院竞争格局 144094 163128 185941 234025 286675 345061 401515 199701 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 0 50000 1 0 0 0 0 0 1 5 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 2 5 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 3 5 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 4 5 0 0 0 0 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2 0 2 0 H 1 销售额（万元） Y O Y 资料来源：米内网，渤海证券研究所 资料来源：米内网，渤海证券研究所 目前国内利妥昔单抗类似物竞争激烈，除已获批的信达生物和复宏汉霖外，嘉和 生物、海正药业、华兰生物、正大天晴等多款类似物已进入临床三期。 表 5：国内利妥昔单抗类似物获批及在研情况 进度 产品 企业 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 12 of 40 已获文号 利妥昔单抗 罗氏 IBI301 信 达生物 (苏州 ) HLX01 复宏汉霖 III 期 WBP263 华兰基因 TQ 正大天晴 SHSW 上海所 JHL1101 喜康 (武汉 )生物 HS 006 海正药业 H02 山东新时代药业 GB241 嘉和生物 I 期临床 WLB-302 深圳万乐药业 SHYY 上海医药 LZM002 珠海市丽珠单抗 304R 三生国健 资料来源： Insight，渤海证券研究所 除利妥昔达单抗及其类似物外，截止 2 月 24 日， 神州细胞的改良型新药利珀妥 单抗、诺华奥法妥木单抗、罗氏 奥 比妥珠单抗 （ Fc 片段糖基化修饰 ） 均处于上 市申请阶段 ， 奥比妥珠单抗 申请适应症为 FL，在针对利妥昔单抗经治的 FL 患者的临床试验中，中位观察 21.1 个月 ，认为达到 mPFS（对照组为 13.8 月），临床获益明显。 表 6：我国在研 CD20 单抗药物 进度 产品 企业 适应症 上市申请 利珀妥单抗 神州细胞 CD20 阳性 DLBCL(III)， CD20阳性 NHL(II)， CD20阳性 B细胞 NHL(I) 奥法妥木单抗 诺华 继发进展型多发性硬化，多发性硬化，复发 -缓解型多发性硬化， FL(III)， DLBCL(III) 奥比妥珠单抗 罗氏 FL， CD20 阳性 FL(III)， CD20 阳性 DLBCL(III)，CLL/SLL(I)， CD20 阳性 NHL(I)，膜性肾病 (批准临床 ) II 期 MIL62 天广实 CD20 阳性 B 细胞淋巴瘤， FL，边缘区淋巴瘤，狼疮性肾炎 I 期 尼妥珠单抗 -TAD011 东曜药业 晚期 /转移性实体瘤 BAT4406F 百奥泰 视神经脊髓炎，多发性硬化 BAT4306F 百奥泰 CD20 阳性 B 细胞 NHL 资料来源： Insight，渤海证券 研究所 相比于人鼠嵌合型的利妥昔单抗， 奥法木单抗 为人源化单抗， 免疫原性 下降， 不良反应减少。 2009 年 FDA 批准诺华的 奥法木单抗 用于 治疗 CLL， 2020 年 8 月批准 用于 复发型成人多发 性硬化（ RMS），在多项针对 CLL 的 临床试验中， 奥法木单抗均疗效显著；在针对复发难治 DLBCL 中， 与 对照组（ 利妥昔单抗联 合化疗 ） 在 PFS、无事件生存率和总生存率 方面 无显著差异 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 13 of 40 表 7： 奥法木单抗作用于 CLL 具有显著临床疗效 mPFS ORR DOR 初治 CLL 奥法木单抗 +苯丁 酸氮 芥组 22.4 82.4%,CR12% 22.1 苯丁酸氮芥组 13.1 68.6%,CR1% 13.2 复发性 CLL 奥法木单抗 +氟达 拉滨 +环磷酰胺 28.9 84%,CR27% 氟达拉滨 +环磷酰 胺 18.8 68%,CR7% 转移性 CLL（ 3L） 奥法木单抗组 29.4； 33% 对照组 15.2； 51% 资料来源： 丁香园 ，渤海证券研究所 罗氏的 奥比妥珠单抗 为 Fc 段 糖基化修饰 的 人源化 的第三代 CD20 单抗，糖基化 增加 了抗体对 Fc 受体（ Fc RIIIa，即 CD16） 的亲和力，进 而增强 ADCC，削 弱 CDC。 2015 年 11 月 奥比妥珠单抗 获 FDA 批准上市，联合苯丁酸氮芥 治疗 CLL 以及联合苯达莫司汀 治疗复发或利妥昔单抗难治的 FL，临床疗效显著。 表 8：奥比妥珠单抗临床疗效显著 mPFS ORR DOR CLL 未经治 CD20-CLL 1)奥比妥珠单抗 +苯丁酸氮芥 27.2 78.2%;CR28.2% 22.4 苯丁酸氮芥 11.2 33.1;CR0% 4.7 2)奥比妥珠单抗 +苯丁酸氮芥 26.7 79.6%;CR26.1% 19.6 利妥昔单抗 + 氯丁酸 14.9 66.3%;CR8.8% 9.7 FL 利妥昔单抗经 治的 FL（中位观 察时间为 21.1 个月） 奥比妥珠单抗 +苯达莫司汀 NR 最佳 78.7%,CR15.5% NR 苯达莫司汀 13.8 最佳 74.7%,CR18.7% 11.6 资料来源：丁香园，渤海证券研究所 神州细胞 的 利珀妥单抗注射液 在 联合 CHOP (S-CHOP) 作为一线治疗 DLBCL的 III 期临床 数据显示， S-CHOP 与 R-CHOP 组的 主要类临床终点 ORR 分别为 94.5%和 94.1%， 疗效非劣效于利妥昔单抗 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 14 of 40 图 6： 神州细胞 S-CHOP 与 S-CHOP 一线治疗 DLBCL 的 ORR（ III 期临床） 资料来源： 神州细胞招股说明书 ，渤海证券研究所 此外，天广实的 II 型 CD20 抗体 MIL62 处于 II 期临床，相比于 利妥昔单抗的 I 型， II 型 CD20 单抗 不能形成抗原 /抗体复合物寡聚结构 ，进而未 引起 CD20 在脂阀上 的聚集 ，因此 CDC 较低，但 II 型抗体与肿瘤细胞有更强的结合稳定性 ， ADCC 活性、 细胞死亡诱导效应 更强。 随着多款利妥昔单抗生物类似药获 批、新一代 CD20 单抗上市等，用药渗透率持 续提升，据弗若斯特沙利文数据，预计 2023 年我国 CD20 单抗药物市场规模将 达到 68 亿元， 2030 年达到 107 元，但面临集采压力。 图 7：我国 CD20 单抗市场规模预测 (亿元 ) 68 77 86 94 99 103 105 107 0 20 40 60 80 100 120 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 资料来源：弗若斯特沙利文，渤海证券研究所 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 15 of 40 除单抗外，靶向 CD20 的双抗及 ADCs 也在持续推进中。 罗氏靶向靶向 B 细胞表 面的 CD20 和 T 细胞表面的 CD3 的双抗 Glofitamab，在国内处于国内 III 期临床， 适用于 DLBCL， 2020 年在欧洲血液 学协会（ EHA） 25 届年会罗氏公布 glofitamab 用于治疗 R/R-NHL 的实验数据，结果显示 glofitamab 在用于多次复发的 NHL 病 例中显示出持久的完全缓解（ CR），且安全相对可控。 表 9： 我国在研 CD20 双抗 /ADC 药物 类型 进度 产品 企业 适应症 双特异性抗体 III 期 Glofitamab 罗氏 DLBCL II 期 Odronextamab 再鼎医药 B 细胞 NHL I 期 IMM0306 宜明昂科生物 CD20 阳性 B 细胞 NHL，CD20 阳 性霍奇金淋巴瘤 抗体偶联物 (ADC) I 期 TRS005 浙江特瑞思 CD20 阳性 B 细胞 NHL I 期 MRG001 上海美雅珂 NHL， CD20 阳性 DLBCL， CD20 阳性 FL， CD20阳性 B 细胞 NHL 资料来源： Insight，渤海证券研究所 表 10： glofitamab 在用于多次复发的 NHL 病例中显示出持久的 CR ORR CR CR 维持率 0.6mg 侵袭性 NHL 45.5% 30.9% 72.7% 惰性 NHL 65.2% 52.2% 81.8% 10mg 侵袭性 NHL 49.4% 34.1% 惰性 NHL 66.7% 50.0% 资料来源： 生物谷， 渤海证券研究所 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 16 of 40 3.BCR-ABL： 二代 TKI 纷呈，三代获批在即 约 95%的 CML 患者 、 3%-5%的儿童 ALL 和 25%-40%的成人 ALL 患者伴有 ph 染色体阳性 。 ph 染色体阳性 即 9 号染色体的原癌基因 ABL 异位到 22 号染色体的 BCR 癌基因上重组产生融合蛋白 p-210 导致 。 目前国内已有多个 主要靶向 BCR-ABL 的 抗癌药物上市，包括 一代 伊马替尼、 二代 达沙替尼、 尼洛替尼、 氟 马替尼 。 表 11： 国内已获批上市的 ECR-ABL 小分子靶向药 药品 靶点 企业 获批适应症 伊马替尼 BCR-ABL， PDGFR， PDGFR， c-Kit， PDGF， BCR， ABL1， Trk-A， CSF-1R， RET， TRK 诺华 Ph+ CML 的慢性期、加速期或急变期；不能切除和 /或发生转 移的恶性胃肠道间质瘤 (GIST)的成人患者；联合化疗治疗新 诊断的 Ph+ ALL(ALL)的儿童患者；复发难治的 Ph+ ALL 的成 人患者。 达沙替尼 BCR-ABL， Src， PDGFR， c-Kit， EPHA2， BCR， Fyn， Lck， PDGFR 阿斯利康 对伊马替尼耐药，或不耐受的 Ph+CML 慢性期、加速期和急变期 (急粒变和急淋变 )成年患者。 尼洛替尼 BCR-ABL， PDGFR， PDGFR， c-Kit， BCR， ABL1， CSF-1R 诺华 2 岁以上儿童 CML；治疗既往治疗 (包括伊马替尼 )耐药或不耐 受的 Ph+CML慢性期或加速期成人患者； 新诊断的 Ph+CML 慢性期成人患者 (1L) 氟马替尼 BCR-ABL 江苏豪森 Ph+CML 慢性期成人患者 资料来源： Insight， 渤海证券研究所 诺华 的 甲磺酸伊马替尼 于 2001 年 5 月 获 FDA 批准上市，作为一线治疗 CML 的 药物， 可使 CML患者 10年生存率达 到 83.3%， 5年后 仍有 96.6%的患者取得完 全血液学缓解 (CHR)， 2002 年获 FDA 加速审批成为治疗晚期或转移性胃肠道 间质瘤 (GIST)一线用药， 年销售额峰值近 50亿美元， 2002年进入 我国 ， 获批 治 疗 CML、 GIST、 ALL 等 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 17 of 40 图 8：伊马替尼治疗新诊断 CML 试验结果 (60 个月时数据 ) 资料来源： 丁香园 ， 渤海证券研究所 除 伊马替尼外，尼洛替尼、达沙替尼、博舒 替尼等二代 药物 一线治疗 CML 均 获 得较好的分子学反应， 其中 尼洛替尼 在 针对 新诊断 的 Ph-CML慢性期患者 的 主要 分子学 反映 (MMR)率、完全细胞遗传学缓解 (CCyR)率优于伊马替尼；在治疗 伊 马替尼耐药或不耐受的处于 CML 慢性期 (CP)和加速期 (AP)患者 中， 2 年随访 时 59%的 CP 患者 为 主要细胞遗传学缓解 (MCyR)， 44%为 完全细胞遗传学缓解 (CCyR)， 55%的 AP 患者 获得 血液学缓解率，其中 49%的患者持续缓解， MCyR%为 32%， 缓解中位时间为 2.8 个月， 66%持续缓解， CCyR%为 21%， 现已成为 CML 患者的重要治疗方案之一 。 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 18 of 40 图 9：尼洛替尼 治疗 CML 患者的试验结果 A： 新诊断的 Ph + CML 慢性期患者疗效 B：在伊马替尼耐药 /不耐受的 CML 慢性期和加速期患者疗效比对 资料来源： Leukemia， 医药魔方 Pro， 渤海证券研究所 达沙替尼单臂试验临床效果显著，但仍需头对头试验进一步疗效比对。 氟马替尼是豪森药业自主研发的国产 1 类新药，在针对 Ph+CML-CP 患者的 III 期试验中，氟马替尼组在 6 周、 12 周期末等的 MMR%、 CCYR%、 CMR%等方 面的表现均优于伊马替尼组。 表 12： 氟马替尼和伊马替尼在针对 Ph + CML-CP 患者的 III 期临床试验中疗 效对比 MMR% CCyR% CMR% 6 周期 12 周期 随机至 MMR 中位时间 3 周期 6 周期末 12 周期末 6 周期末 12 周期末 氟马替尼组 33.67% 48.47% 8.5 41.84% 60.71% 65.31% 8.67% 20.92% 伊马替尼组 18.27% 32.99% 11.3 34.52% 49.75% 60.41% 3.55% 9.64% 资料来源：丁香园 ， 渤海证券研究所 耐药是靶向药治疗不可避免的问题，对于接受伊马替尼治疗的 CML 患者， 2 年 耐药率在慢性期达到 10 ， 加速期达到 40%-50， 其中 T315I 突变在耐药 CML 中的发生率约 25%左右 ， T315I 突变会消除伊马替尼等药物与蛋白的关键氢键作 用力导致结合力下降，使 CML 患者对目前的一代、二代 BCR-ABL 抑制剂均耐 药。 三代 普纳替尼针对包括 T315I 突变的 TKI 耐药的 CML 患者， 存在临床意义 医药 行业专题 报告 请务必阅读正文之后的免责声明 19 of 40 的疗效改善， 但 由于 存在 5 级动脉闭塞的安全性问题 使用受限。 伊马替尼纳入首批国家集采 ，豪森药业 (4+7 中标 10.4 元 /100mg，扩围 11.01/100mg)和正大天晴 (扩围 9.77 元 /100mg)中标， 2019 年城市公立医院 销售 规模为 23.53 亿元，同比下降 11.44%；尼洛替尼 2018 年纳入医保谈判， 2020 年续谈，谈判前价格 76 元 /150mg， 详情如下表， 我国 BCR-ABL 靶向药物在 医 保 对接 、 仿制药上市 冲击等 因素下，患者用药可及性及选择性将大幅提升。 表 13：我国已上市 BCR-ABL 靶向药用药推荐及价格 剂量 (日；原研 ) 规格 最新披露价格 (元 ) 伊马替尼 成人通常 400/600mg；儿童通常 340 mg/m2 100mg 9.77-11.01-119 7 达沙替尼 Ph+慢性期 CML： 100mg， Ph+加速期、急变期 CML： 70mg*2 20mg： 29-62； 50mg： 58-125 尼洛替尼 400mg*2 200mg 94.7 氟马替尼 600mg 200mg 65 资料来源：米内网， 渤海证券研究所 表 14：我国已上市 BCR-ABL 城市公立医院销售情况 2016 年 2017 年 2018 年 2019 年 2020 年 H1 伊马替尼 销售额 (万元 ) 182,392 213,546 265,658 235273 114,755 YOY 8.09% 17.08% 24.40% -11.44% 2.01% 达沙替尼 销售额 (万元 ) 16,920 22,