1 2020年 中国RNAi行业概览 概览标签：RNAi药物、单克隆抗体、药物递送技术 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系 头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。 未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造 、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行 为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头 豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标 ，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其 他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。 报告主要作者：黄婉霓 2020/032 2020 LeadLeo RNAi技术被Science杂志评为2001年的十大科学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。RNAi技术作为分子生物学常规 基因操作工具，广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。中国RNAi行业处于技术积累阶段，多家企业布 局RNAi药物的研发。预计2021年，NMPA将批准外资研发的RNAi药物进入中国市场，市场规模急速扩张，达到16.0亿元人民币。 2022年，预计中国本土研发的RNAi药物获批上市，价格相对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，预计将达到67.2亿元 人民币。预计2024年，中国将批准本土研发的RNAi药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%50%，治疗人群大幅扩张，市场 规模达到133.3亿元人民币。 药物递送技术加速迭代 RNAi药物的发展有赖于siRNA药物递送系统技术的突破。药物递送系统肝细胞靶向性领域的突破，可有效增强药效，减少药物脱靶效应， 提高药物安全性。药物递送技术平台逐渐成为RNAi企业的核心竞争力。以RNAi行业中的商业化龙头企业Alnylam为例，药物递送技术平 台的赋能，促进RNAi药物GivosiRNA的研发进展，推动RNAi药物领域的突破。 覆盖多个疾病治疗领域 RNAi技术可覆盖多个疾病治疗领域，包括病毒感染、癌症治疗、炎症治疗、眼部疾病和呼吸道疾病等。同时，应对2019年爆发的 COVID-19疫情，多家RNAi企业开始针对新型冠状病毒RNAi药物的研发，引起更多市场关注。 RNAi在多个疾病治疗领域的研究不断发展 突破，发展潜力巨大，推动更多研发机构、制药巨头、资本关注并进驻RNAi行业，推动RNAi行业的持续扩张。 发展技术仍是主要任务 中国RNAi行业仍处于技术积累阶段，完善RNAi技术的药物递送技术，提高内吞体逃逸率，发现更多疾病相关的新靶点，拓展RNAi技术应 用范围和药物疾病覆盖领域，是RNAi行业的重要趋势。 企业推荐： 瑞博生物、圣诺制药、吉玛基因 概览摘要3 2020 LeadLeo 名词解释 - 05 中国RNAi药物行业市场综述 - 07 RNAi技术原理 - 07 RNAi技术分类 - 08 RNAi相关药物 - 09 中国RNAi行业产业链分析 - 10 上游分析 - 11 中游分析 - 12 下游分析 - 13 中国RNAi行业市场规模 - 14 中国RNAi行业政策分析 - 15 中国RNAi药物行业驱动因素分析 - 16 药物递送技术加速迭代 - 16 覆盖多个疾病治疗领域 - 17 资本持续支持 - 18 中国RNAi行业投资风险分析 - 19 中国RNAi行业发展趋势分析 - 20 中国RNAi行业投资企业推荐 - 21 瑞博生物 - 21 目录4 2020 LeadLeo 圣诺制药 - 23 吉玛基因 - 25 方法论 - 27 法律声明 - 28 目录5 2020 LeadLeo siRNA：Small interfering RNA，小干扰RNA，是一个长20到25个核苷酸的双股RNA，在生物学上有许多不同的用途。 ATP：Adenosine Triphosphate，由腺嘌呤、核糖和3个磷酸基团连接而成，水解时释放出能量较多，是生物体内最直接的能量来源。 ssRNA：Single-StRNAded Ribonucleic Acid，单链核糖核酸，一般指RNA病毒。 RdRP：生物模型，在线虫的研究中发现，siRNA是合成dsRNA的特殊引物, 在RNA聚合酶(RdRP)作用下,以靶mRNA为模板合成dsRNA。新生成的dsRNA在Dicer酶的作用下, 裂解产生新的siRNA,新生成的siRNA又可进入上述循环。大量集中的siRNA可以形成RISC复合物,可以提高mRNA降解的效率。在这种RNAi过程中,对靶mRNA的特异性扩增 有助于增强RNAi的特异性基因监视功能,每个细胞只需少量的dsRNA就能完全关闭相应基因的表达，该模型称为RdRP。 DMD：Duchenne Muscular Dystrophy，杜氏肌营养不良症，由于DMD基因缺陷，导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等， 临床出现肌无力的症状与体征。 FCS：家族性高乳糜微粒血症，一种罕见的常染色体隐性遗传病，亦称原发性高脂蛋白血症型，需长期限制饮食中脂肪的含量。发病早，多于10岁以前出现急性发作 性腹痛，肝脾中度肿大，视网膜血管苍白，常见皮肤黄色瘤。 hATTR：遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性病，属于罕见病。 SMA：Spinal Muscular Atrophy，脊髓性肌肉萎缩症，一种遗传性神经疾病，会造成运动神经元退化、肌肉萎缩、肌肉无力，最终造成死亡。 HoFH：家族性高胆固醇血症，一种罕见的常染色体显性遗传代谢病，由于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢关键基因突变引起严重的高胆固醇血症。 AKI：急性肾损伤，突发(1-7d内)和持续(24h)的肾功能突然下降。 内吞体：细胞内吞作用形成的网格蛋白有被小泡，将细胞外大分子物质摄入有被小泡，运输到早期胞内体，在这里遇到从高尔基体转运小泡运输来的溶酶体水解酶，再 通过晚期胞内体，进一步形成的溶酶体。 EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体，由EGFR基因表达出来的一种蛋白，是体内细胞表面的一种蛋白质，可与表皮生长因子（EGF）结合。 ALK：Anaplastic Lymphoma Kinase，间变性淋巴瘤激酶，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的酶。 COVID-19：2019新型冠状病毒肺炎，2020年2月11日被世界卫生组织命名，其中“CO”代表Corona（冠状），“VI”代表Virus（病毒），“D”代表Disease（疾病），“2019” 代表疾病发现年份。 名词解释（1/26 2020 LeadLeo cGMP：Current Good Manufacture Practices，由FDA执行的现行生产质量规范条例，规定了确保对生产工艺和设施进行适当设计、监控和控制的系统。 临床试验：验证或发现试验药物的疗效及副作用以确定该药物治疗价值及安全性的调查研究。 IND：Investigational New Drug Application，新药研究申请，开始人体临床试验之前所需的申请及批准过程。 NDA：New Drug Application，指新药申请。 T细胞：T淋巴细胞（T Lymphocyte），是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功 能的细胞。 TNF-：Tumor Necrosis Factor Alpha，肿瘤坏死因子的一种。 CRISPR-Cas9：CRISPR/Cas9系统造成基因组靶位点形成双链断裂，通过同源重组或非同源末端连接的途径进行DNA修复，只需设计一个靶向目标序列的sgRNA就能引导 Cas9核酸酶结合到特定的基因序列，并指导Cas9核酸酶切割相应的结合位点。 名词解释（2/27 2020 LeadLeo 8 2020 LeadLeo 中国RNAi行业市场综述RNAi技术原理 R N A i技术的核心点就是针对这样的一条核糖核酸，复制一小段跟它正好互补的小核酸 链，从而让病毒基因沉默 RNAi技术的定义 RNAi（RNA interference）技术是生物进 化过程中高度保守的现象，是基因转录后 沉默的重要机制之一。它主要通过双链 RNA（dsRNA）被核酸酶切割成21-25nt 的小RNA（siRNA）发挥作用，由siRNA介 导识别并靶向切割同源性靶mRNA分子而 实现，需要有多种蛋白因子以及ATP参与， 而且具有生物催化反应特征。 RNAi作用机制 RNAi的作用机制是长链双RNA（Double- stRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合 形成s i R N A诱导干扰复合体( s i R N A induced interference complex, RISC)， RISC再与特定mRNA结合，使mRNA降解， 最终静默特定基因表达。 病毒核糖核酸由A、G、C、T四种基本元素 构成，RNAi技术的核心在于针对其中一条 核糖核酸，复制一小段与该核糖核酸互补 的小核酸链，从而让病毒基因沉默。 来源：RNAi药物治疗的基本机制，头豹研究院编辑整理 RNAi作用机制9 2020 LeadLeo 中国RNAi行业市场综述RNAi技术分类 以技术为维度区分，R N A i药物主要分为反义核酸（A S O）、干扰核酸（s i R N A）和 miRNA等。其中，反义核酸技术具有高特异性和多重作用机制等特点，发展最为成熟 RNAi技术分类 RNAi技术通过介导RNAi的短双链RNA片段（siRNA）形成RNAi药物。以技术为维度区分，RNAi药物主要分为反义核酸（ASO）、干扰核酸（siRNA） 和miRNA等。其中，反义核酸技术具有高特异性和多重作用机制等特点，发展最为成熟，以反义核酸为核心的已有7款药物获批上市。而siRNA药物 发展潜力较大，2018年首个siRNA药物获批。 分类 长度及组成 作用机制 特点 反义核酸 ASO 15-30nt 单链 与mRNA或其它RNA互补的DNA或RNA分子。可与mRNA特异性地互补结合，抑制该 mRNA的翻译或引起mRNA的降解，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，起到治 疗疾病的作用 高特异性 多种作用机制 干扰核酸 siRNA 16-27nt 双链 双链RNA或发卡结构RNA经核酸内切酶Dicer剪切后形成特定长度和结构的siRNA，在 解旋酶作用下生成正义链和反义链，反义链与多蛋白组分形成RNA诱导沉默复合体 RISC，RISC中保留的反义链与靶基因的mRNA特异地互补，同时RISC具有核酸酶活性， 能将靶基因的mRNA切割降解，抑制靶基因的表达 高特异性且沉默效应较强 无免疫原性 设计合成便利 从蛋白表达层面进行调控 miRNA 20-40nt 单链 前体miRNA被转运到细胞质中，Dicer将其剪切成约20-24个核苷酸长度的miRNA双 链，随后被载入诱导沉默复合体RISC中，一条单链miRNA被降解，另一条成熟的单链 miRNA分子与靶mRNA序列互补配对，调节基因的表达 具有调控作用外和多个疾 病标记物 稳定性更强，不易被降解 多种作用机制 来源：RNAi药物治疗的基本机制，头豹研究院编辑整理10 2020 LeadLeo 中国RNAi行业市场综述RNAi相关药物 中国市场尚未有获批上市的R N A i药物。全球市场中反义核酸药物市场发展最早，商业 化程度最为成熟，已有7款药物获批上市 状态 药物 公司 批准时间 靶点 靶器官 适应症 反义核酸 上市 Golodirsen Sarepta 2019 DMD（exon53） 肌肉 DMD Volanesorsen Ionis 2019 APOC3 肝脏 FCS Inotersen Ionis 2018 TTR 肝脏 hATTR Eteplirsen Sarepta 2016 DMD（exon51） 肌肉 DMD Nusinersen Ionis 2016 SMN2 CNS SMA Mipomerson Ionis 2012 APOB 肝脏 HOFH Fomivirsen Ionis 1998 HCMV 眼睛 视网膜炎 siRNA 上市 GivosiRNA Alnylam 2019 ALAS1 肝脏 AHP PatisiRNA 2018 TTR 肝脏 hATTR III期 FitusiRNA - SERPINC1 肝脏 血友病 IncclisiRNA - PCSK9 肝脏 HoFH、CVD OPI-1002 Quark - TP53 肾 AKI QPI-1007 - CASP2 眼睛 干眼症 SYL1001 Sylentis - TRPV1 眼睛 青光眼 miRNA II期 ABX464 Abivax - miR124 n.a. HIV 中国市场尚未有获批上市的RNAi药物，但全球已有多个针对不同疾病领域的RNAi药物上市。其中反义核酸药物市场发展最早，商业化程度最为成熟， 已有7款药物获批上市，而以Alnylam公司为代表的siRNA药物发展潜力较大，除了两款药物获批意外，进入临床III期的药物发展可观。 来源：企业官网，企业年报，头豹研究院编辑整理11 2020 LeadLeo 中国RNAi药物行业产业链分为三个环节。产业链上游参与主体为RNAi生产原料和技术供应商，主要包括RNAi实验试剂供应商、医学仪器供应商和 技术专利提供授权者。产业链中游参与主体是RNAi药物生产商和技术服务提供商，主要分为外资生产企业和本土生产企业。中国RNAi产业链下游的 应用场景主要为全国各级医疗机构，但由于目前中国本土尚未有RNAi药物上市，下游行业的布局集中在疾病领域的开拓。 RNA实验试剂 下游 中游 上游 外资企业 直接供货 硬件支持 医学仪器 转染试剂 电转平台 离心机 5-10% 成 本 占 比 本土企业 部分技术支持 直 接 供 货 通 过 流 通 机 构 过 供 货 中国RNAi行业市场综述产业链图谱 中国R N A i药物行业产业链涵盖原材料供应商、技术服务提供商、药物研发企业和终端 购买使用场所 质粒载体 各级医疗机构 临床试验 多种疾病治疗 来源：企业官网，企业年报，头豹研究院编辑整理 罕见病治疗 癌症治疗 炎症治疗 病毒感染 已上市药物价格 30-40万美元/年 培养液 分离液 测序仪 生物感应器 10-15% 成 本 占 比 技术专利 二代测序 载体改造 50% 成 本 占 比 技术研发型 制药巨头 杜氏营养不良综合征 囊性纤维变性 神经组织退化12 2020 LeadLeo 中国RNAi行业市场综述产业链上游分析 中国RNAi行业上游包括实验试剂供应、技术专 利供应、医学仪器提供和实验耗材供应。 专利花费主要集中在基础核心专利获取上，占RNAi项目成本的50-80% 具体产品 价格范围 成本占比 代表企业 实验试剂 主要试剂： siRNA转染试剂、定制siRNA shRNA慢病毒载体、shRNA质粒载体、 miRNA抑制剂、miRNA模拟体、miRNA质粒 载体、miRNA阴性对照 100-1,000元 10-15% 其他试剂： 转染试剂、培养液、消化液、分离液、辅助 用抗体蛋白等 100-1,000元 技术专利 NGS技术专利、核酸酶和载体改造专利、模 式动物构建、作物育种、动物育种等 3,000,000- 10,000,000元 50-80% 医学仪器 电转仪平台、测序仪、离心机、生物感应器、 细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系 统等 10,000- 50,000元 20-30% 实验耗材 实验磁珠、离心管、试管、培养瓶、培养箱 300-3,000元 5-10% RNAi实验项目原材料成本分析 实验试剂 实验试剂是RNAi技术的基础原材料， 主要试剂产品包括：siRNA转染试剂、 定制siRNA、shRNA慢病毒载体、 shRNA质粒载体等。单个RNAi技术项 目中，实验试剂成本占比约10%-15%。 技术专利 RNAi技术专利是RNAi药物研发和技术 服务企业的核心资产。中国RNAi行业 专利花费主要集中在基础核心专利获 取上，如核酸酶和载体改造专利等， 项目花费范围在30-1,000万元人民币， 占RNAi项目成本的50-80%。 医学仪器 RNAi技术中应用的设备与仪器包括生 物感应器、细胞分离机、细胞培养箱 及配套风险监控系统等，相关设备90% 以上依赖进口，主要供货商包括通用 电气、贝克曼、赛默飞等国际品牌。 实验耗材 RNAi技术研发使用的实验耗材包括实 验磁珠、离心管、培养瓶、培养箱等。 实验耗材占当个项目成本比约5%-10%。 来源：企业官网，丁香通网站，头豹研究院编辑整理13 2020 LeadLeo 企业 类型 布局信息 上市产品 产品定价 品牌竞争力 战略布局 产品竞争力 国 际 企 业 Ionis 技术研发 上市药物4款 临床阶段药物25款 Tegsedi Spintaza 75万美元/年 Alnylam 上市药物1款 临床阶段药物7款 Onpattro 34.5万美元/年 罗氏 制药巨头 2013年与Ionis达成RNAi药物交易（3.9亿美元） 2014年收购丹麦RNAi专业研究公司Santaris（4.5亿美元） 中 国 企 业 苏州瑞博 技术研发 中国第一个获批国际多中心临床研究小核酸药物 临床研究产品4款 圣诺制药 与香雪制药合作开发的STP705 在美国获批临床IIa期，国内I期临床试验 吉玛基因 中国最大的siRNA相关产品生产商 进入动物试验阶段的RNAi药物2款 中国RNAi行业市场综述产业链中游分析 中国R N A i药物行业仍处于技术积累期，中游R N A i企业发展模式较为单一，以技术研发 型参与者为主。海外RNAi行业发展较为成熟 中国RNAi药物行业仍处于技术积累期，RNAi产业链发展尚未完善，中游RNAi企业发展模式较为单一，以研发RNAi药物为主要任务。其中，吉玛基 因是中国最大siRNA向光产品生产商，业务覆盖产业链上游的RNAi产品、中游RNAi药物研发。海外RNAi行业发展较为成熟，中游参与企业的商业模 式更多元，除了RNAi技术研发龙头企业Ionis和Alnylam外，制药巨头罗氏、阿斯利康等，也纷纷通过交易、收购等方式，布局RNAi市场。 来源：企业官网，头豹研究院编辑整理14 2020 LeadLeo 34.0% 14.0% 10.0% 4.0% 4.0% 4.0% 4.0% 4.0% 4.0% 4.0% 4.0% 4.0% 杜氏营养不良症 癌症治疗 囊性纤维化囊性纤维变性 神经退行性疾病神经组织退化 年龄相关性黄斑变性 阿尔茨海默氏病 特应性皮炎 自身免疫病 亨廷顿舞蹈症 特发性肺纤维化 帕金森病 银屑病 色素性视网膜炎 中国RNAi行业市场综述产业链下游分析 R N A i药物的治疗领域布局，是中国R N A i企业发展下游市场的重要战略。杜氏营养不良 症的治疗发展相对成熟，已有两款上市药物 产品名称 企业 适应症 Golodirsen Sarepta 杜氏肌营养不良症 Volanesorsen Ionis 家族性乳糜微粒血症 Inotersen Ionis 治疗罕见遗传病 Eteplirsen Sarepta 杜氏肌营养不良症 Nusinersen Ionis 脊髓性肌萎缩症 Mipomerson Ionis 血脂异常治疗 Fomivirsen Ionis 艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎 GivosiRNA Alynlam 急性肝卟啉症 PatisiRNA Alynlam 遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性病 在研RNAi药物适应症市场分布，2019年 2019 已上市RNAi药物适应症 由于中国尚未有RNAi药物获批上市，但RNAi药物的治疗领域布局，是中国RNAi企业发展下游市场的重要战略。参考海外已上市的RNAi药物，杜氏 营养不良症的治疗发展相对成熟，已有两款上市药物，而在研RNA药物数据中，杜氏营养不良症仍是RNAi企业的重要疾病领域布局。 来源：企业官网，ClinicalTrail，头豹研究院编辑整理15 2020 LeadLeo 2020 LeadLeo 16.0 67.2 105.8 133.3 0 20 40 60 80 100 120 140 2015 2016 2017 2018 2019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 亿元 2015年-2020年期间，中国RNAi药物行业处于早期技术积累阶段，没有经NMPA（CFDA）批准的RNAi药物上市。但中国庞大的患者需求群体仍不可 忽略。预计2021年，NMPA将批准外资企业研发的RNAi药物进入中国市场，市场规模急速扩张，达到16.0亿元人民币。2022年，预计中国本土研发 的RNAi药物获批上市，价格相对优惠，患者经济负担相对减少，治疗人群扩张，预计将达到67.2亿元人民币。预计2024年，中国将批准本土研发的 RNAi药物列入医保目录，届时药物价格将降低30%50%，治疗人群大幅扩张，市场规模达到133.3亿元人民币。 中国RNAi药物行业市场综述市场规模 2015 至 2019 年期间，中国R N A i药物行业仍处于早期起步阶段，市场扩张速度较慢，预 计3-5年内将有中国自主研发的RNAi药物上市，RNAi市场爆发 中国RNAi药物行业市场规模 年复合增长率 2021年预测-2024年预测 102.7% 中国RNAi药物行业市场规模（按销售额统计），2021E-2024E 中国潜在需求市场持续扩张 中国人口基数大，人口老龄化进程加速，癌症 患病率持续走高，肝脏科炎症和肿瘤发病比例 较高，RNAi药物的需求人群持续增长，需求市 场持续扩张 多家企业进驻 多家企业提供小核酸干扰药物的试剂和服务， 上市公司中舒泰神和香雪也已经开始涉及相关 产品开发，创业企业则更专注RNAi相关技术平 台服务的开发，供应端生产实力持续增强 首款外资研发的RNAi药物获批在中国上市 首款中国研发的RNAi药物获批上市 中国研发的RNAi药物列入医保目录 来源：企业官网，2019中国癌症报告 ，头豹研究院编辑整理17 2020 LeadLeo 政策名称 颁布日期 颁布主体 主要内容及影响 “十三五”生物技术创新专项规划 2018-05 科技部 重点强调新型疫苗、抗体制备、免疫治疗、基因诊疗和生物信息平台化建设 关于鼓励药品创新实行优先审 评审批的意见 2017-12 CFDA 加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市，解决药品注册申请积压 的矛盾 关于推进药品上市许可持有人 制度试点有关工作的通知 2017-08 CFDA 生产权和上市权分离（批件持有人和生产企业分离），有利于药品研发机构和科 研人员积极创制新药和产业结构调整以及资源优化配置，促进专业分工，提高产 业集中度，避免重复投资和建设，对于鼓励药品创新、提升药品质量 “十三五”生物产业发展规划 2017-01 国家发改委 明确提出发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细 胞、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品 近五年，中国政府出台多项政策鼓励前沿创新生物医药发展，RNAi药物列入重点发展领域。2017年，中国发改委发布“十三五”生物产业发展规 划，明确提出发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品。 2017年8月和12月，CFDA先后发布关于推进药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知和关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见， 鼓励药品创新，为RNAi药物的提供良好的发展环境。2008年，清华科技园、昆山工业技术研究院、昆山高新区合作建设中国昆山小核酸产业基地， 该基地以小核酸所为龙头，聚集了一批围绕RNAi制药产业链的企业，苏州瑞博等多家生物医药企业和科研项目入驻，形成了以昆山地区为核心的中 国小核酸产业创新板块。 来源：中华人民共和国卫生健康委员会官网，头豹研究院编辑整理 中国RNAi药物行业相关政策分析 中国政府出台多项政策鼓励前沿创新生物医药发展，R N A i药物列入重点发展领域。昆 山小核酸产业基地逐步聚集形成产业群 中国RNAi药物行业相关政策法规18 2020 LeadLeo 中国RNAi药物行业驱动因素药物递送技术加速迭代 R N A i药物的发展有赖于s i R N A药物递送系统技术的突破。药物递送技术平台逐渐成为 RNAi企业的核心竞争力 RNAi药物的发展有赖于siRNA药物递送系统技术的突破。药物递送系统肝细胞靶向性领域的突破，可有效增强药效，减少药物脱靶效应，提高药物 安全性。药物递送技术平台逐渐成为RNAi企业的核心竞争力。以RNAi行业中的商业化龙头企业Alnylam为例，药物递送技术平台的赋能，促进RNAi 药物GivosiRNA的研发进展，推动RNAi药物领域的突破。 分类 原理 具体技术 使用药物 技术缺陷 GalNAc GalNac共轭连接技术，通过在siRNA上链接三价的 GalNAc分子，实现药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受 体（ASGPR）特异性结合； 所需剂量小，一次给药持续6个月以上，皮下给药，制剂 简单稳定性好 ESC（Alnylam) GalXC（Dicerna） TRiM （ Arrowhead ） GivosiRNA （ Alynlam ） InclisiRNA（诺华） 经化学改造的非天然核 酸分子大剂量下可能带 来毒性 偶联靶向技术 脂质偶联的RNA能够形成类似于低密度脂蛋白（LDL）的 聚合物，不但延长了循环时间，而且能与LDL受体或者其 他受体结合，通过内吞进入细胞。由于LDL受体在肝脏中 高表达，脂质偶联药物系统给药也主要是靶向肝脏，但 如局部注射，也能进入皮肤，眼睛和大脑等组织 脂质偶联技术 多肽melittin （Arrowhead，已暂停） 仅有约0.01%的分子能 够逃逸进入细胞质发挥 功能 LNP技术 脂质分子在体内保持中性，从而避免被清除和带来副作 用，当进入强酸性环境如内吞体，即可以质子化形成阳 离子从而与內源的阴离子脂质结合提高跨膜效率 DODAP DODMA MC3（Alynlam） 首款s i R N A药物 PatisiRNA（Alynlam， 使用MC3-LNP） 纳米颗粒的体积比较大， 一般需要静脉注射； 只能有效进入肝脏，脾 脏和肿瘤等空隙较大的 组织 RNAi药物递送技术对比 来源：生物科技的下一个10年，头豹研究院编辑整理19 2020 LeadLeo 中国RNAi行业驱动因素覆盖多个疾病治疗领域 R N A i技术可覆盖多个疾病治疗领域，包括病毒感染、癌症治疗、炎症治疗、眼部疾病 和呼吸道疾病，发展潜力可观 病毒感染 RNAi是宿主抵御病毒入侵的手段，因此RNAi技术被用于防治病毒感染和抗病毒治疗 清华大学实验室针对SARSRNA聚合酶设计siRNA有效阻止SARS相关冠状病毒的复制及病毒的细胞病理效应 RNAi技术用于开发针对2019年爆发的COVID-19所需的疫苗和特效药 癌症治疗 目前获批的8个小核酸药物有5个为孤儿药，且都为该疾病领域首个药物，一定程度上满足了罕见病患者迫切 的医疗需求 靶向肿瘤细胞是以RNAi为基础的肿瘤治疗的重要发展方向 已有针对Bcl-2、survivin、EGFR、VEGF等不同基因的RNAi在体内和体外有效抑制肿瘤细胞的生长 炎症治疗 Schiffelers等发现给患有关节炎的小鼠注射针对ENFal的siRNA能阻断炎症并可以实现局部给药，为患者提供 可能的安全疗法 眼部疾病 VEGF基因会刺激老年性黄斑变性缓者视网膜上的血管生长 呼吸道疾病 Shao等研究表明siRNA特异性抑制人气道上皮细胞NCI-H292中的TNFal，可导致GFR表达的降低，减少黏液 分泌 RNAi技术可覆盖多个疾病治疗领域，包括病毒感染、癌症治疗、炎症治疗、眼部疾病和呼吸道疾病等。RNAi在多个疾病治疗领域的研究不断发展 突破，发展潜力巨大，推动更多研发机构、制药巨头、资本关注并进驻RNAi行业，推动RNAi行业的持续扩张。 来源：生物通，头豹研究院编辑整理20 2020 LeadLeo 中国RNAi药物行业驱动因素资本持续支持 随着R N A i技术的突破，以及R N A i新产品的获批，R N A i行业迎来新一轮的投资合作热潮。 以圣诺制药、苏州瑞博为代表的龙头RNAi技术企业，获得多笔融资 自2016年底，RNAi技术的突破，以及RNAi新产品的获批，推动关于RNAi行业新一轮的投资合作热潮。中国RNAi行业市场中，以圣诺制药、苏州瑞 博为代表的龙头RNAi技术企业，获得多笔融资，推动中国RNAi行业的发展。而海外市场中，Ionis则促成多起与制药巨头的合作协议。制药巨头拓展 在RNAi行业的布局，表明市场看好未来RNAi的发展，也增强了中国市场中新兴参与者进驻RNAi行业的信心。 圣诺制药 Ionis Ionis Ionis 获得1,000万美元 B轮融资 与Astra Zeneca 达成药物合作协议2,800万美元 与诺华签订战略合作协议 总额16亿美元 获得7,500万美元 新药投资 苏州瑞博 完成2.7亿人民币 B轮融资 Alnylam 与Vir公司达成10亿美元协议 Ionis 与Biogen达成10亿美元合作 Astra Zeneca 购买Ionis实验性反义疗法 价值超过3亿美元 苏州瑞博 完成2亿人民币C轮融资 2016.05 12 2017.01 02 03 10 2018.04 2019.12 2019.11 诺华 97亿美元现金收购TMC 其重磅产品InclisiRNA是用于调血 脂的小分子干扰RNA药物 罗氏 与Dicerna达成合作协议 利用其专有的RNAi技术平台开发 治疗肝脏疾病和癌症的新疗法 中国本土企业 海外研发企业 海外制药巨头 图例 来源：医药魔方，头豹研究院编辑整理21 2020 LeadLeo RNAi行业存在技术安全性问题、海外市场布局、药物上市获批的风险。 虽然RNAi技术的应用广泛，中国市场尚未有 RNAi药物获批上市。中国RNAi药物企业以发 展RNAi技术服务和相关产品为主要业务。因 此，在中国第一个获得批准上市的RNAi药物 出现之前，各药厂以及投资机构近年来都采 取了谨慎的态度，在此方向投入谨慎，导致 RNAi药物市场并未能如免疫检查点抑制剂等 药物市场高速成长。 药物上市获批风险 靶向性差，脱靶效应及稳定性问题是影响其 疗效的最主要因素。（1）靶向性差：siRNA 是带负电肝脏荷的生物活性大分子，不具备 对组织或细胞的靶向能力，穿透细胞膜的能 力极差；（2）脱靶效应严重：反义链能通 过miRNA肝脏通路引起一些非同源基因的 抑制，正义链（过客链）能介导其同源基因 的表达沉默，肝脏引起由正义链介导的脱靶 效应；（3）稳定性差：RNA肝脏在人体循 环系统中容易被血液核酸酶降解，稳定性较 差。 技术安全性风险 海外RNAi市场起步较早，已形成完善药物研发 产业链，吸引多家中国RNAi企业投资。但由于 中国和海外的技术专利法规不同，药物市场监管 存在差异，投资海外市场存在一定风险，国际市 场的开拓增长缓慢。 海外市场投资风险 中国RNAi药物行业投资风险分析 中国RNAi药物行业投资风险分析 R N A i药物的技术风险集中在因靶向性差、脱靶效应及稳定性问题导致的疗效不佳。中 国药物监管部门对RNAi药物审查严格，也是各投资机构谨慎看待RNAi投资的原因 来源：企业公开资料，头豹研究院编辑整理2020 LeadLeo 中国RNAi行业发展趋势 中国R N A i行业仍处于技术积累阶段，完善R N A i技术的药物递送技术，提高内吞体逃逸 率等，是RNAi行业的重要趋势 继续发展药物递送技术 提高内吞体逃逸率 发现更多新靶点 肝脏是RNAi药物发展的最大的靶点局限障碍。虽然临床试验中已 有通过局部注射，在眼睛和中枢神经等其他组织获得成功案例， 但疗效和安全性都不尽如人意。完善药物递送技术，保证药物成 分的稳定性，并不断推进技术在药物研发的应用，是RNAi行业发 展主要技术趋势。GalNAc靶向修饰技术有增加特异性和治疗指数、 降低肝毒性等优点，是RNAi药物行业最先进的解决方案。2019年 获批上市的GIVLAARI肝脏(givosiRNA)肝脏属于第2代GalNAc技术， 第3代GalNAc技术即将进入临床 内吞体逃逸是RNA药物发挥作用的最后环节。当前的siRNA内涵体 逃逸率小于0.01%，因此每个细胞中需要有2,000-5,000个siRNA方 可达到最大敲低目标，因此RNAi药物所需的药物剂量较大。理解 生物膜的结构和调控规律，破解内吞体逃逸机制，提高内涵体逃逸 率，可大幅度减少药物使用剂量，并且可解决制剂和非天然核酸的 副作用、免疫反应等问题。例如，GalNAc偶联技术，除了肝靶向 外还大幅度提高了RNA的逃逸率，推动RNAi药物的发展 乙肝和NASH等肝病重症是RNAi药物优先发展的领域。未来，随着 药物递送技术的不断发展，内吞体逃逸率、脱靶效应等问题的解决 和完善，发现更多肝脏高表达、疾病相关的靶点，是发展RNAi药物 的必然趋势。致病miRNA和lncRNA都是亟待开发的靶点思路方向 拓展RNA药物的应用范围 基因编辑工具CRISPR-Cas9的核心部件是sgRNA，Rarkau等。2019 年，研究发现靶向sgRNA的核酸药物具有抑制CRISPR-Cas9的功 能，可用于基因编辑的解毒剂。拓展RNAi药物应用范围的研究， 是RNAi行业发展的另一思路 来源：企业公开资料，头豹研究院编辑整理2020 LeadLeo 24 2020 LeadLeo 公司名称：苏州瑞博生物技术有限公司 成立时间：2007年1月 中国公司总部：中国江苏 企业概况 中国RNAi药物行业投资企业推荐瑞博生物（1/2） 瑞博生物根据中国人群的医药需求开展了小核酸抗乙肝、抗高脂、抗肝癌、抗视神经 损伤等多个候选药物的研究 来源：瑞博生物官网、头豹研究院编辑整理 苏州瑞博生物技术有限公司（简称“瑞博 生物”）成立于2007年，是一家专注于 RNAi技术和RNAi制药的创新型药物研发 企业。公司围绕小核酸药物开发的特点， 在小核酸靶点序列设计、候选药物筛选 和评价、递药载体、药效药理评价、安 全性评价、临床研究等多方面建立起完 善的小核酸创新药物研究体系。 主要产品 瑞博生物根据中国人群的医药需求开展 了小核酸抗乙肝、抗高脂、抗肝癌、抗 视神经损伤等多个候选药物的研究。其 中，瑞博生物与美国夸克公司（QUARK） 合作开发的视神经保护小核酸药物QPI- 1007正在进行临床II/III期研究，而向Ionis 公司合作引进的用于型糖尿病治疗的 新药ISIS449884注射液则进入临床试验并 获得CDE受理。 药物名称 适应症 临床前 IND I II III 上市 QPI-1007 非动脉炎性前部缺血性视神经病变 ISIS449884注射液 型糖尿病 SR063 前列腺癌 SR061 青光眼 SR016 乙型肝炎 SR060 抗脑卒中 SR065 淋巴瘤 SR064 脱发 SR044/045 高血脂症 SR059 血栓 SR052 肝癌 SR040/041/042 肝纤维化 SR047 类风湿关节炎 SR036/056 乳腺癌 瑞博生物研发管线25 2020 LeadLeo 公司名称：苏州瑞博生物技术有限公司 成立时间：2007年1月 中国公司总部：中国江苏 中国RNAi药物行业投资企业推荐瑞博生物（2/2） 瑞博生物已完成三轮融资，累计融资金额超过5亿元人民币，并积极与外国R N A i企业开 展技术合作，共同开发RNAi药物 2019-12 C1轮 2.0亿元人民币 磐霖资本和三一创新