1 2020年 中国IBD（炎症性肠炎）药物治疗 行业概览 2020 China IBD (Inflammatory Bowel Disease) Drug Treatment Industry Overview 2020年中国IBD（炎症性腸疾患）薬物治療業界研究報告 概览标签 ：IBD、CDI、感染治疗、FMT 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系 头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。 未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造 、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行 为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头 豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标 ，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其 他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。 报告主要作者：钱欣诚 2020/062 2020.06 LeadLeo 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD），由溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohns Disease，CD） 组成，是一种慢性复发性疾病，其特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳等。过去五 年间，中国IBD药物治疗市场规模由2014年的62.7亿元增长至2019年的80.9亿元，五年复合增长率达到6.6%。不合理饮食习惯、作 息习惯导致中国IBD患者人数呈现不断上升趋势，刺激IBD药物治疗市场需求增加。此外，在国家政策大力支持，相关企业IBD治疗 药物研发进程不断加快，也将推动IBD药物治疗市场规模增大。预计未来五年中国IBD药物治疗市场规模将保持持续增长态势，到 2024年有望突破100亿元人民币，年均复合增长率达到5.5%。 IBD个体化治疗 针对IBD治疗，现在并未统一治疗方案，需要进行个体化治疗，IBD治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上，主要根据病情 活动性的严重程度、病变累及的范围和疾病类型（复发频率、既往对治疗药物的反应、肠外表现等）制定治疗方案。治疗过程中应根据 患者治疗的反应以及对药物的耐受情况随时调整治疗方案。决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益和风险，在与患者充分交流并 获得同意后实施。 生物制剂助力IBD药物治疗市场迅速发展 目前临床应用治疗IBD的生物制剂主要包括TNF-抑制剂、整合素抑制剂、白介素类抑制剂。根据一项观察生物制剂疗效的应答预测因素， 从给药间隙、给药方式以及患者个人指标方面分析生物制剂受个体化差异影响的结果，发现患病早期使用生物制剂应当效果均良好，吸 烟、超重以及疾病活动度高对生物制剂的应答有负面抵抗作用。 企业推荐： 嘉和生物、康乃德、仙琚制药 概览摘要3 2020.01 LeadLeo 目录 名词解释 - 04 IBD疾病定义及分类 - 05 IBD疾病发病因素 - 06 IBD疾病流行病学分析 - 07 IBD疾病临床诊断 - 09 IBD独立危险因素研究 - 11 中国IBD疾病治疗方案选择与实施 - 23 中国IBD药物治疗分类5-氨基水杨酸 - 24 中国IBD药物治疗分类皮质类固醇激素 - 25 中国IBD药物治疗分类免疫抑制剂 - 26 中国IBD药物治疗分类生物制剂 - 27 中国IBD药物治疗行业市场规模 - 29 中国IBD药物治疗行业相关政策分析 - 30 中国IBD药物治疗行业投资企业推荐嘉和生物 - 31 中国IBD药物治疗行业投资企业推荐康乃德 - 32 中国IBD药物治疗行业投资企业推荐仙琚制药 - 33 专家观点 - 34 方法论 - 36 法律声明 - 374 2020.01 LeadLeo Contents Terms - 04 IBD Disease Definition and Classification - 05 IBD Disease Incidence Factors - 06 IBD Disease Epidemiology - 07 IBD Clinical Diagnosis - 09 IBD Independent Risk Factors - 11 China IBD Disease Treatment Plan - 23 Chinese IBD Drug Treatment Classification5-ASA - 24 Chinese IBD Drug Treatment ClassificationCorticosteroid - 25 Chinese IBD Drug Treatment Classification Immunosuppressive Agent - 26 Chinese IBD Drug Treatment ClassificationBiologics - 27 China IBD Drug Treatment Industry Market Size - 29 China IBD Drug Treatment Industry Policy - 30 China IBD Drug Treatment Industry Valuable Enterprise RecommendationJiahe Biology - 31 China IBD Drug Treatment Industry Valuable Enterprise RecommendationConnect Biopharmaceuticals - 32 China IBD Drug Treatment Industry Valuable Enterprise RecommendationXianju pharma - 33 Expert View - 34 Methodology - 36 Legal Statement - 375 2020.06 LeadLeo IBD： Inflammatory Bowel Disease ，炎症性肠炎，是一种慢性复发性疾病，其特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳等。 GDH：Glutamate Dehydrogenase ，谷氨酸脱氢酶，线粒体酶，主要存在于肝脏、心肌及肾脏，少量存在于脑、骨骼肌及白细胞中。 TNF-：Tumor Necrosis Factor Alpha，肿瘤坏死因子的一种类型。 定植：各种微生物(细菌)经常从不同环境落到人体,并能在一定部位定居和不断生长、繁殖后代，这种现象通常称为“定植”。 细胞毒性：由细胞或化学物质引起的单纯细胞杀伤事件，不依赖于凋亡或坏死的细胞死亡机理。 结肠：大肠的中段，在右髂窝内续于盲肠，在第3骶椎平面连接直肠。 伪膜性肠炎：一种主要发生于结肠和小肠的急性纤维素渗出性炎症，多系在应用抗生素后导致正常肠道菌群失调，难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素而致病。 名词解释6 2020.06 LeadLeo 7 2020.06 LeadLeo IBD疾病定义及分类 克罗恩病（CD） 溃疡性结肠炎（UC） IBD IBD疾病分类示意图 好 发 于 直 肠 呈 连 续 性 病 变 好 发 于 回 盲 部 呈 节 段 性 病 变 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD），由溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohns Disease，CD）组成，是一种慢性复发性疾病，其 特征是肠道炎症、组织损伤、腹痛、频繁/持续性腹泻、体重减轻、直肠出血、疲劳等。 克罗恩病（CD）又称局限性肠炎、节段性肠炎或肉芽肿性小肠结肠炎。本病是一种 原因不明的胃肠道慢性肉芽肿性疾病。可累及从口腔搭到肛门的各段消化道，但多 见于回肠末端和临近结肠，病变成阶段性或跳跃式分布，为全层肠壁性炎症。 溃疡性结肠炎(UC)又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因不明的直肠和结肠的慢 性炎症性疾病。病变主要累及大肠粘膜和粘膜下层，直肠和远端结肠是最常见的受 累部位，但病变严重时也可累及全结肠及末端回肠。 对比 克罗恩病（CD） 溃疡性结肠炎（UC） 症状 有腹泻但脓血便较少见 脓血便多见 病变分布 呈节段性 病变连续 直肠受累 少见 绝大多数受累 肠腔狭窄 多见，偏心性 少见，中心性 内镜表现 纵行溃疡、卵石样外观，病变 间粘膜外观正常（非弥漫性） 溃疡浅，粘膜弥漫性充血水肿、颗 粒状，脆性增加 活组织检查特征 裂隙状溃疡、非干酪性肉芽肿、 粘膜下层淋巴细胞聚集 固有膜全层弥漫性炎症、隐窝脓肿、 隐窝结构明显异常、杯状细胞减少 以腹痛及黏液血便为主要表现，病变 呈弥漫性 内镜下可见黏膜脆性增加，有广泛分 布的细小糜烂灶及浅表溃疡 CD、UC结肠镜及活检结果 结肠镜下见病变呈节段性分布，典型 形态为葡行性溃疡，沿肠系膜侧纵行 分布，溃疡深大，边界清晰，有厚白 苔，反复发作者可有卵石征 炎症性肠炎（I B D）是一组病因不明的肠道慢性非特异性炎症性疾病，克罗恩病和溃疡 性结肠炎是其主要表现形式 克罗恩病与溃疡性结肠炎疾病对比示意图 来源：头豹研究院编辑整理8 2020.06 LeadLeo IBD发病因素 感染因素 免疫因素 遗传因素 环境因素 肠道内致病菌与正常细菌比例失调可能是导致IBD发病的主要诱因之一 肠道内致病菌分泌的肠毒素可使肠上皮通透性增高，使致病菌直接侵 袭、损伤肠上皮细胞； 当致病菌分泌免疫抑制性蛋白时，可使肠道黏膜免疫失调； 当某一类细菌过度定植时，会影响肠上皮细胞的能量代谢，导致 上皮细胞损伤，使肠道发生炎症反应 肠粘膜缺乏足够微生物刺激，粘膜屏障防御作用 减弱 饮食习惯、生活方式改变：营养、用药都可改变 肠道微生物菌群，进而引发IBD，例如食用饱和脂 肪和摄入较少的水果和蔬菜可能会增加IBD风险等 IBD疾病发病因素 14% 25% IBD具有的明 显家族聚集性 特征：根据研 究表明多达 14%的IBD患者 具有家族遗传 病史 CD最强的遗传风险 因子是调节肠道菌 群的基因NOD2， 而 约 25%-35% 的 欧 洲I B D患者携带 NOD2突变 35% 非吸烟者 吸烟者 研究表明吸烟者发生 CD的概率是非吸烟者 的2倍 免疫系统异常激活，取决于肠粘膜存在的效应细胞和调节细胞之间的 平衡被打破，有证据显示，IBD患者群体中免疫系统的平衡处于失调状 态。针对微生物抗原的异常免疫反应在易感人体中可能导致IBD 巨噬细胞，免疫细胞浸润； 免疫处于持续激活状态 IBD属于免疫系统疾病，现阶段IBD 病因及发病机制尚不明确, 仍有待于深入研究。根据现有学术报道，目前其发病因素主要涉及环境、感染、遗传易感性和免疫应答异常激活 等因素。近年来，研究发现肠道微生态的改变共同参与IBD发病和疾病进展。 I B D病因和发病机制现阶段仍未明确，其发病因素主要涉及环境、感染、遗传易感性和 免疫异常等 来源：头豹研究院编辑整理9 2020.06 LeadLeo 发病率（/10 5 ） 5 5 - 10 5 黑龙江省 大庆市IBD年龄标化 发病率为1.77/10万 广东省 中山市IBD年龄标化 发病率为3.14/10万 发病率 伤残负担 患病率 1-2 22.99 30-50 1/10万人 中国IBD流行病学相关数据 IBD最早发现于西方发达国家，其欧美、加拿大等发达国家发病率和患病率在全球范围内处于较高水平。近年来，根据研究发现，IBF发病率和流行率在亚洲、南美、中东、非 洲等发展中国家保持持续增长。 IBD疾病流行病学分析（1/2） I B D最早发现于西方发达国家，其欧美、加拿大等发达国家发病率和患病率在全球范围 内处于较高水平 发病率：约7/10万人 患病率：约200/10万人 发病率：约10-20/10万人 患病率：最高约300/10万人 来源：头豹研究院编辑整理 全球IBD流行病学情况简图10 2020.06 LeadLeo 81.1 94.0 107.0 120.4 133.8 147.3 160.9 174.6 188.3 202.0 215.9 230.0 243.9 257.3 270.2 282.7 0 50 100 150 200 250 300 2015 2016 2017 2018 2019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 期间 年复合增长率 2015-2019 13.3% 2019-2024E 8.6% 2024E-2030E 5.8% 中国克罗恩病患病人数（2015-2030年预测） 千人 IBD疾病流行病学分析（2/2） 克罗恩病（C D）是一种原因不明的胃肠道慢性炎性肉芽性疾病，近年来中国C D发病率 和患者整体人数持续增高 克罗恩病（CD）是一种原因不明的胃肠道慢性炎性肉芽性疾病，临床以腹痛、腹泻、体重下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，慢性病程，反复发作。根据数据显示，近 年来中国CD发病率逐年增加。2015-2019年期间的患者人数由8.1万人增长至13.4万人，年复合增长率达13.3%，预计CD患者总体人数将持续保持增长，分别于2023年及2030 年达到18.8万人和28.3万人。 来源：百奥泰招股书，头豹研究院编辑整理11 2020.06 LeadLeo 疑似IBD 粪便检查 胸X线片 PPD 腹部超声 培养 病原学检测 寄生虫 血液检查 T-SPOT G/GM试验 CMV抗体 EBV抗体 HIV抗体 血常规 GRP ESR 肝肾功能 凝血功能 维生素 微量元素 电解质 免疫球蛋白 淋巴细胞亚群 中性粒细胞呼 吸爆发检测 四唑氮蓝试验 基因检测 胃镜+结肠镜+所有肠段多点活检（重度UC缓解） 组织常规病理学检查+特殊检测：抗酸染色、免疫组织化学、核酸检测 CTE、MRE、SBCE、BAE UC UC CD IBDU 随访3-6个月，再次评估 IBD疾病临床诊断 I B D没有诊断金标准，临床医生需结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查 和组织病理学检查进行综合分析 IBD疾病诊断 根据2018年发布的炎症性肠病诊断与治疗 的共识意见资料显示，IBD没有诊断金标准， 临床医生需结合临床表现、实验室检查、内 镜检查、影像学检查和组织病理学检查进行 综合分析，并与感染性肠炎、肠结核、缺血 性肠病、恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系 统疾病等进行充分鉴别诊断，同时更需重视 密切随访，在随访过程中可不断修正诊断、 调整治疗。 疾病疑似表现 通过腹痛、腹泻、便血和体重减轻等症状持 续4周以上或6个月内类似症状反复发作2次 以上，临床上应怀疑IBD。若再合并发热、营 养不良，或者其他地方的非感染性炎症表现， 则 IBD 发生可能性则更高。 针对儿童IBD患者诊断： “类型待定的炎症性肠病” IBD诊断流程示意图： 来源：头豹研究院编辑整理12 2020.06 LeadLeo 艰难梭菌定义 艰难梭菌感染临床发现历史 CD于1935年由Hall和OToole首次从健康新生儿粪便中分离出来。直到20世纪70年代，它 被认为是一种罕见的微生物，但存在于正常的肠道微生物群中。抗生素应用后，CD在大肠 疾病发病机制中作用增强。1974年，Tedesco等人发现21%的接受克林霉素治疗的患者出现 腹泻。通过进一步内镜检查，50%的病例发现假膜。20世纪末，艰难梭菌感染（CDI）的发 生率显著增加。目前，CDI已成为最重要的医院感染疾病之一。 IBD独立危险因素研究（1/8）CDI定义及发病机制 CDI发病机制简图 长期滥用抗生素 结肠菌群异常 CD产毒株暴露，定植 或定植前激活 产生毒素 无症状携带 腹泻和结肠炎 有效的抗毒素反应 免疫反应不足 有效的抗毒素反 应，结肠菌群恢复 免疫反应不足， 复发感染 康复 复发 其他危险因素 高龄 住院 胃肠手术 炎症性肠病 免疫抑制 艰难梭菌又称难辨梭菌（Clostridium Difficile ， C.diff ， CD ） （2016年正式更名），是一种革兰阳性、专性厌氧的梭状芽孢杆菌， 分为产毒株和不产毒株，现是抗菌药物相关性腹泻的常见病原菌。 CD的孢子通过粪口途径传播，病原菌广泛存在于环境中。CD的潜 在宿主包括无症状携带者、感染患者、污染环境和动物肠道（犬、 猫、猪等）。CD是临床最常见的机会致病菌，是抗生素相关性肠炎 最主要的致病因素。 与CDI相关的主要风险因素 1 2 3 抗生素暴露 高龄 住院 抗生素暴露会影响肠道 微生物群的平衡和组成 超过65岁的老龄人 感染率最高 住院时间长，CDI感 染率较高 抗菌治疗期间和4周后 CDI风险增加8-10倍 CDI风险增加5-10倍 65岁 65岁 2.1% 住院前 住院首日 20% CD定植发生率 提升约10倍 来源：头豹研究院编辑整理 艰难梭菌是一种革兰阳性、专性厌氧的梭状芽胞杆菌，是抗菌药物相关性腹泻的常见 病原菌，其感染主要与抗生素暴露、患者高龄以及住院等因素相关 肠道正常菌群被抑制 肠道菌群被破坏 耐药CD大量繁殖13 2020.06 LeadLeo IBD是CDI（艰难梭菌感染）的独立危险因素 IBD独立危险因素研究（2/8） CDI临床症状 近年来随着广谱抗菌药物的广泛使用，全球范围内CDI发生率不断升 高，并且由于其流行菌株变异，出现B1/NAP1/027等高致病菌株，产 生毒素能力增强，持续作用时间延长，导致患者病死率及复发率升高, 并引起多次爆发流行，造成极大的人力、财力损失。 IBD是CDI的独立危险因素，通过IBD患者感染CD后，会导致病情加重， 住院时间延长，但活动期IBD与CDI临床表现及实验室检查结果相似 （通常表现为腹泻），因此临床阶段容易漏诊。 15% 正常情况下不致病 受双歧杆菌、拟杆菌、乳杆 菌等优势菌群的抑制，艰难 梭菌处于劣势（3%） 内源性感染 菌群失调 优势菌的减少和主导菌群的 定位转移，艰难梭菌却大量 繁殖并释放毒素 粘附+毒素释放 毒素A：肠毒素 毒素B：细胞毒素 1 2 3 外源性感染：粪-口途径传播 CDI发病原因（感染类型） CDI临床表现特征 部分CDI临床症状表现 CDI主要是由产毒素CD过度繁殖导致肠道菌群失调 并释放毒素所引起。临床症状最早可出现在开始用 药后数小时至2天之内，最晚可于停药后3周内出现。 约15%-25% 的抗菌药物 相关性腹泻 是由CDI引起 50% 75% 约50%-75%的抗菌药物相 关性结肠炎是由CDI引起 25% CDI主要临床症状可由单一腹泻到中、重度感染包括发热、腹痛、腹胀，腹 泻初期为水样便，常多于3次/24h，后期可发展为脓血便。严重感染表现为 水样便伴有脱水、中毒性结肠炎和脓毒血症，粪便中可有黏膜状物存在， 且常伴有肠穿孔、感染性休克等并发症，甚至导致死亡。 95% 约95%-100%的 伪膜性肠炎是 由CDI引起 来源：中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识、头豹研究院编辑整理 I B D是艰难梭菌感染（C DI）的独立危险因素 ，C DI主要由产毒素C D过度繁殖而导致肠道 菌群失调并释放毒素引起，临床表现为腹泻、肠梗阻等14 2020.06 LeadLeo 目前中国仍缺乏大规 模CDI流行病学调查 数据，根据访谈信息 得知，CDI总体发病 率约17/万住院患者 近年来，CDI分子流行病学特征发生巨大变化，由于 2000年初高毒力菌株NAP1/027/BI的出现，导致CDI暴 发及世界范围的流行，其在北美、欧洲等地区，发病 率和病死率偏高引起公众关注。现阶段，CDI总体发 病率已高于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染， 成为医院相关性腹泻的首要病因。 中国CDI流行病学特征 在中国范围内，CDI通常发生于接受抗生素治疗的住 院患者中。近年来，社区获得性CDI比例呈明显上升 趋势。现阶段，中国尚缺乏关于CDI流行病学的大规 模研究。根据已有的报道因采样标准、漏检率、样本 量小等综合原因，难以获得CDI准确发病率。根据专 家访谈得知，目前中国CDI发病率约17人/万住院患者， 且发病率呈现逐年上升的趋势。 全球CDI流行病学特征 IBD独立危险因素研究（3/8） CDI流行病学 一项针对欧洲20个国家482家医院的研究显示， 2012-2013年CDI的平均发病率为7.0/万，与2005 年（2.5/万）和2008年（4.1/万）相比，CDI在欧 洲的总体发病率呈上升趋势 据2015年CDC研究报道，2011年美国CDI 人数近50.0万，30天内死亡人数约为2.9万， 约90%的患者年龄在65岁以上，以027型、 020型、106型最常见 中国 美国 C D I在全球范围内发病率呈现逐年增长的趋势，并在不同国家和地区呈现差异化流行病 学特征 部分国家和地区CDI流行学数据情况 来源：头豹研究院编辑整理15 2020.06 LeadLeo 内镜下活组织病理检 查显示伪膜性肠炎 粪便检测CD毒素或产 毒素CD结果阳性 艰难梭菌检测 检测方法 检测物质 耗时 费用 优势 劣势 培养 艰难梭菌 1-3d 可获得菌株 耗时长，无法 区分非产毒 GDH 艰难梭菌 1-2h 简单、快速 敏感度不能区 分非产毒株 CCTA 毒素B 1-3d 金标准 耗时长，技术 要求高 TC 产毒素艰难梭菌 3-5d 参考方法 耗时长，技术 要求高 毒素EIAs 毒素A/B 1-2h 简单、快速、 特异性高 敏感度低 NAATs 毒素基因 1-2h 快速、敏感 度高、特异 性高 成本高 CDI不同诊断方法优缺点比较 GDH：谷氨酸脱氢酶； CCTA：细胞毒性试验； TC：产毒素培养； EIAs：酶免疫方法； NAATs：核酸扩增试验 来源：头豹研究院编辑整理 出现中至重度 腹泻或肠梗阻 等症状 确诊 CDI临床阶段诊断标准 CDI 在临床阶段的诊断标准为患者出现中至重度腹泻或肠梗阻，并满足以下任一条件：(1) 粪便检测CD 毒素或产毒素CD 结果阳性；(2) 内镜下或组织病理检查显示伪膜性 肠炎。 CDI病原学检查内容包括：（1）粪便标本采集；（2）艰难梭菌菌株检测（具体包括培养、谷氨酸脱氢酶（GDH）检测；（3）艰难梭菌毒素检测（具体包括细胞毒性试验 （CCTA）、产毒素培养（EIAs）、毒素免疫检测等）；（4）艰难梭菌毒素基因检测等。 C D I临床检测方法多样，包括培养、G D H、C C T A、T C等，每种诊断方法各具备相应优 劣势 IBD独立危险因素研究（4/8） CDI临床检测与诊断（1/216 2020.06 LeadLeo 腹泻患者粪便标本 GDH试验初筛 阳性 阴性 毒素EIAs 阴性 阳性 弱阳性 CCTA、TC或NAATs 阳性 阴性 CDI阳性 CDI阴性 腹泻患者粪便标本 GDH联合毒素EIAs 双阳性 双阴性 GDH阳性毒 素EIAs阴性 CCTA、TC或NAATs 阴性 阳性 CDI阳性 CDI阴性 结合不同方法的敏感度、特异性、耗时、费用等因素，临床推荐使用三步法或两步法 进行CDI诊断 根据中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识，综合考虑不同CDI检测方法的敏感度、特异性、耗时、费用等因素，推荐使用三步法或两步法进行CDI诊断。三步法： 即首先使用GDH试验初筛，GDH阳性进行毒素EIAs试验，二者结果不一致使用CCTA、TC或NAATs确证。两步法：即同步联合检测GDH 和毒素EIAs 试验，二者结果不一致使 用CCTA、TC或NAATs确证。 三步法 两步法 CDI检测诊断“三步法” CDI检测诊断“两步法” 来源：头豹研究院编辑整理 IBD独立危险因素研究（4/8） CDI临床检测与诊断（2/217 2020.06 LeadLeo 95.7 103.2 111.3 116.1 123.9 132.2 141.2 150.8 161.1 172.2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 2015 2016 2017 2018 2019 2020预测 2021预测 2022预测 2023预测 2024预测 亿元 随着各类新型治疗I B D药物研发进程不断加快，未来有望相继上市并投入临床使用，促 进IBD治疗药物种类不断丰富，进一步推动IBD药物治疗市场规模提升 IBD独立危险因素研究（5/8） 中国CDI治疗市场规模 注：CDI为长期治疗疾病，再次CDI治疗人均费用为首次治疗之后多次CDI治疗平均费用； CDI治疗市场规模=首次治疗费用+再次治疗费用，即CDI患者数*首次CDI治疗人均费用+20%*CDI发病人数*再次CDI治疗人均费用 中国CDI治疗市场空间庞大，近五年，中国CDI治疗市场规模由2015年的95.7亿元增长至2019年的123.9亿元，五年复合增长率达6.7%。预计在患者基数不断增大等驱动因 素下，未来五年市场规模将持续增长，其中2024年市场规模将突破170亿元。 中国CDI治疗市场规模，2019-2023年预测 区间 年复合增长率 2015-2019年 6.7% 2019-2024年预测 6.8% 来源：头豹研究院编辑整理 18 2020.06 LeadLeo 复发性CDI 临床特征：CDI治疗8周内再次感染 首次复发时仍可采用原治疗方案，二次 复发时应给予万古霉素并逐步减量，配 合脉冲式给药模式或粪便菌群移植 ESCMID 2013年发布的CDI治疗指南， 针对多次复发性CDI，推荐粪菌移植 首次治疗： 约20%复发率 二次复发治疗： 约40%复发率 三次复发治疗： 多次复发治疗： 治疗策略 复发原因：非抗生素耐药，而是芽 孢清除失败或感染新的CD 4 重症感染半并发症 3 轻、中度感染 1 临床特征： CDI患者除腹泻外无 其他症状者（如各类重症感染） 口服或胃管入甲硝唑500mg，3次/ 日，持续10天 临床特征：CDI 患者符合重症感染 诊断标准，且存在以下至少一项因 CDI 导致的异常:低血压、肠梗阻、 中毒性巨结肠或弥漫性结肠炎、肠 穿孔、需结肠切除、因CDI入住重 症监护病房治疗 重症感染 2 口服万古霉素125mg，4次/日，持 续10天（仅针对不能使用甲硝唑者、 5-7日腹泻无改善的CDI患者） 临床特征：CDI 患者有腹泻， 且存在以下任何一项因CDI 导 致的异常：白细胞 15 109 /L、血肌酐较基线升高 50%、 内镜发现伪膜 首先需外科、感染内科医生会 诊，评估结肠切除手术指征 口服万古霉素500mg，4次/日， 联合静滴甲硝唑500mg，q8h； 也可使用万古霉素500mg溶解 于500ml生理盐水灌肠，4次/日 口服万古霉素125mg，4次/日，持续 10天 治疗策略 治疗策略 治疗策略 CDI内科治疗策略 CDI治疗的首要原则是尽可能停止正在使用的抗菌药物；其次口服有效治疗药物。静脉注射甲硝唑的疗效未得到证实，静脉注射万古霉素无效。此外，根据患者感染的严重 程度，给予不同的治疗方案。 C D I内科治疗以抗菌药物治疗为主，临床阶段需根据C D I患者感染严重程度，给予不同 的治疗策略 来源：头豹研究院编辑整理 IBD独立危险因素研究（6/8） CDI内科治疗（1/219 2020.06 LeadLeo 万古霉素(vancomycin )，抗菌机制为阻碍细菌细胞壁 合成。细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素无 交叉耐药性。万古霉素口服不吸收，粪便中浓度高。 药物广泛分布于各组织，主要经肾排泄。静脉滴注正 常人血浆半衰期为5-11小时，肾功能不全者半衰期可 延长2-9天。 国产万古霉素获批数量，2015-2019年 9 11 2 1 2015 2016 2017 2018 2019 个 目前中国本土尚无万古霉素口服制剂，在CDI治疗过程中，可用注射用万古霉 素或去甲万古霉素溶入生理盐水或葡萄糖溶液，口服或胃管入。 万古霉素 万古霉素和甲硝唑是现阶段C D I临床药物治疗最常用的两种抗生素药物，而其他抗生素 如利福昔明等因抗菌谱狭窄，覆盖菌群较少等因素，临床实际应用较少 甲硝唑 甲硝唑（Metronidazole）是全球上市的首个硝基咪唑类 抗生素，临床应用超过50年，疗效确切，安全性好，主 要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹 腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、 骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、 脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也具有疗效。 3.2 3.4 3.6 3.7 3.9 2015 2016 2017 2018 2019 中国万古霉素行业市场规模，2015-2019年 亿元 现阶段，CDI临床治疗药物包括万古霉素、甲硝唑、替加环素、利福昔明等抗生素，其中万古霉素和甲硝唑是现阶段临床最主要的两种抗生素药物，而例如利福昔明等抗生 素药物抗菌谱相对窄，覆盖菌群较少等因素，在现阶段临床实际应用较少。根据文献资料显示，万古霉素、甲硝唑治疗后的复发率相似（18.4%和20.2%），这可能是由于两 者都会削弱对定植的抵抗力，从而促进复发性感染（通常在治疗完成后4周内发生）。 来源：头豹研究院编辑整理 甲硝唑片已纳入2018年国家基药目录和2019年国家医保目录。 目前中国本土甲硝唑生产厂商近千家，市场集中度相对分散。2018年底，科伦 药业甲硝唑片成为首家通过一致性评价并获得药品注册批件，广泛用于各种厌 氧菌感染、阿米巴病、阴道滴虫病等临床常见的感染性疾病的治疗。 12.6% 9.7% 6.3% 71.4% 山东齐都药业 上海信宜万象药业 亚宝药业集团 其他 中国公立医院甲硝唑市场竞争格局，2019年 IBD独立危险因素研究（6/8） CDI内科治疗（2/220 2020.06 LeadLeo 粪菌移植（FMT）治疗定义与治疗原理 粪便微生物群移植（Fecal Microbiota Transplantation， FMT），即粪菌移植，是一种新型肠道微生态疗法， 其通过各种方式将健康捐赠者（供者）的粪便菌群移 植入患者（受者）的消化道内，改善其肠道微生态， 以达到治疗疾病目的。 FMT的主要作用机理可能是利用粪便中有益菌种的生 态占位，定植抗力，生物夺氧，免疫调节，降低肠腔 pH值和细菌代谢产物的营养等。移植粪便中最重要的 是常年栖息于肠道内的数以亿计的微生物，它们和肠 道上皮细胞等生物成分与食源性非生物成分（未被消 化的食物）及来自胃、肠、胰和肝的分泌物（如激素、 酶、黏液和胆盐等）共同构成肠道微生态系统。 目前FMT在治疗肠道CDI上已经有明确的疗效，愈多的 临床研究证明，FMT可用来治疗急慢性CDI（特别是复 发性感染）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病 （CD）、肠易激综合征、顽固性便秘或腹泻、严重菌 群失调、难治性肠道过敏、放射性肠炎、消化道感染 性疾病等，甚至对肥胖、糖尿病（合并肠道疾病）、 脂肪肝、代谢综合征等肠道菌群相关性疾病也有发挥 作用。 抗生素 健康个体 “健康” 菌群 供体 粪便 样本 FMT 抗生素 伪膜性肠炎 肠道菌群失衡 从环境中摄入CD孢子 肠道微生物物种和多样性降低 CD孢子萌发 CD繁殖 恢复为稳 定且健康 肠道菌群 CD被杀灭但 留下孢子 复发感染 症状缓解 过滤 多途径实施移植： 灌肠 经结肠注入 经鼻十二指肠或鼻胃管注入 发展成CDI 严重腹泻、腹痛、恶心和发热 CD毒素造成炎症和细胞死亡 可能造成伪膜性结肠炎 FMT是通过各种方式将健康供者的粪便菌群移植入受者消化道内，改善其肠道微生态， 以达到治疗疾病目的的新型肠道微生态疗法 CDI和FMT机制 来源：头豹研究院编辑整理 IBD独立危险因素研究（7/8） CDI粪菌移植治疗（1/321 2020.06 LeadLeo 粪便供者 包括HBV、 HCV 、 TP 、 HIV检查 包括虫卵和寄生 虫、CD、粪便 培养和药敏、鞭 毛虫抗原检查 血液检查 粪便检查 粪便收集与处理 筛查结果 符合规定 筛查结果 符合规定 服用导泻药 （前 晚 ） 次日早上收集粪便， 混入500 ml 盐水 尽可能混匀粪便 粪便移植悬液 咖啡滤纸过滤粪渣制成悬液 低温环境储存及运输 移植 6h内 受者 准备好的500 ml 粪菌悬液 经结肠镜注入患者右半结肠 受者到达操作间时服用盐酸洛哌丁胺胶 囊( 易蒙停) 2 片，以缓解肠蠕动 尽可能避免排便，保留至少2 h 来源：头豹研究院编辑整理 FMT 抗生素 治疗 CD 菌群多样性 CD数量 CD数量 菌群多样性 FMT是通过各种方式将健康供者的粪便菌群移植入受者消化道内，改善其肠道微生态， 以达到治疗疾病目的的新型肠道微生态疗法 FMT流程简图 FMT治疗对CD数量、菌群多样性的影响 FMT供者要求包括：过去6个月内未使用过抗菌药物、免疫功 能正常、无纹身、未吸食毒品、无高危性行为、未被监禁、 近期无疫区旅游史、无慢性消化道疾病如IBD FMT受者要求（操作前）包括：操作前2天不接受任何抗菌药 物治疗。操作前晚餐进流食、并接受灌肠或导泻剂清理肠道， 保持治疗前结肠清洁状况良好 FMT治疗对供者、受者的要求 IBD独立危险因素研究（7/8） CDI粪菌移植治疗（2/3） FMT全菌胶囊 简单安全、避免介入式伤害22 2020.06 LeadLeo 粪菌移植（FMT）在中国市场未来应用发展机遇及面临的挑战 发展机遇 挑战 94% 78% FMT治疗CDI 抗生素治疗CDI 治疗率 FMT能有效阻挡CD繁殖，经过一次治疗，治疗率可高达94%CDI，治疗效 果相对于抗生素治疗更优（约78%） VS FMT与抗生素治疗CDI治疗率对比 临床治疗效果好：FMT适应症常用于复发性的顽固CDI，尤其是第三次发作以 后，治愈率可高达90%以上。 指南推荐：现阶段，FMT已经被多个医疗指南推荐治疗CDI，全球范围内相关 临床试验已超过200项。 中国市场潜力大：由于肠道微生态稳定对人体的健康至关重要，因此肠道微 生态疗法以及药物研发有望成为未来引领行业发展趋势的热门产业。FMT作 为重要的肠道微生态疗法，目前在中国市场的应用发展相对相比海外市场发 展仍然较慢，未来随着FMT临床试验不断开展，相关行业标准以及技术流程 日益优化，FMT在中国市场发展潜力巨大。 治疗过程相对复杂，合适供者要求高：由于肠道菌群本身种类繁多，相 互之间的作用十分复杂，且影响较多，个体差异性较大，因此寻找合适 的粪菌样本是治疗的前提，现阶段FMT供体筛选、粪便标本保存等环节 尚未出台国家相关统一标准，这也对临床研发增添一定难度。 标准化临床预后评估标准有待进一步统一：目前，普遍认为 FMT适用于 传统上常规甲硝唑和(或)万古霉素治疗失败的患者，尤其是复发性或难 治性CDI患者，FMT是非常有效的治疗手段，但目前FMT尚未出台临床预 后评估标准，使得FMT实施和广泛运用受到限制，未来包括预后评估在 内各项临床治疗效果评估进一步完善，将进一步促进FMT在临床中应用。 定价需进一步明晰：现阶段FMT治疗仅在在中国市场部分地区实现定价， 未来随着FMT临床应用的不断开展，其相关定价以及医保报销等方面进 一步明晰也是决定其市场发展的重要因素。 伦理争议：FMT作为一项新技术，如何获取供者和受者的知情同意，评 估FMT的风险受益，提高受者（患者）对该项技术的依从度，增强对患 者的信息隐私保护，都是未来需要进一步解决的问题。 中国CDI治疗市场发展机遇与挑战并存，一方面FMT在治疗复发性CDI中显示出较大临床 优势，市场发展潜力巨大，另一方面，FMT治疗实际应用仍面临亟待解决的问题 来源：头豹研究院编辑整理 IBD独立危险因素研究（7/8） CDI粪菌移植治疗（3/323 2020.06 LeadLeo 政策名称 颁布日期 颁布主体 主要内容及影响 关于持续做好抗菌药物临床应用管 理有关工作的通知 2018-05 卫健委 持续提高抗菌药物物临床应用管理水平，进一步落实抗菌