证券研究报告 请务必阅读正文后免责条款部分 2020 年 11 月 29 日 行业研究 评级 :推荐 （ 维持 ） 研究所 证券分析师： 周超泽 S0350519100004 021-60338177 zhouczghzq 联系人 ： 许睿 S1480119070016 xurghzq ADC 药物商业化浪潮将至，重点关注平台价值、治疗新突破及外包产业三大核心投资机会 医药生物 创新药专题深度报告（一） ADC 最近一年 行业 走势 行业相对表现 表现 1M 3M 12M 医药生物 -5.0 -9.6 40.1 沪深 300 6.2 5.8 28.0 相关报告 医药生物行业深度报告：新疫苗、新接种率、新时代 新冠引领上呼吸道感染相关疫苗长周期提升起点 2020-08-05 医药生物行业事件点评报告：后疫情时代核酸检测能力新基建顶层设计启动，医学实验室IVD 器械与供应链服务商有望率先受益 2020-06-29 医药生物新型肺炎疫情跟踪报告（二）：海外疫情全面蔓延下，中国医药产业的三重外需拓展机遇 2020-04-06 医药生物新型肺炎疫情跟踪报告（一）：洛匹那韦利托那韦 新型冠状病毒诊疗方案跟踪（一） 2020-02-06 医药生物行业科创板专题研究：首批科创板过会企业诞生，专注原创新分子实体药物研发的微芯生物率先突围 2019-06-17 投资要点： 精确制导的 “ 魔法子弹 ” ADC 药物迎来黄金时代 。 ADC 药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体， 由抗体、接头和效应分子三部分组成， 兼具抗体药物 靶向 性和化疗药物 肿瘤杀伤 性 ，经过多年发展终于迈向收获期 ，魔法子弹威力凸显 。 ADC 药物 先后共经历了三代变迁，应用 技术持续进步， 药物应用范围也逐步扩大，定点偶联技术将 ADC 药物 发展推向新的高度 ， 未来 在 治疗窗口 和治疗 仍有更多进步空间。 从 作用原理 来看， 旁杀者效应（ Bystander killing effect）使 ADC 得在爆破方面出现更大威力， 也使得 ADC 药物对末线 /复发难治肿瘤能带来更好的表现 ， 可能是未来 ADC 努力方向之一 ，并且除了寻找更高毒性的毒素、优化连接技术、优化抗体外， ADC 药物同时也在探索其他的改进方式 来 进一步挖掘 ADC 类药物的应用潜力。 目前制药界对 ADC 药物的开发热情空前高涨， 大量新 ADC 药物的临床 适应症在向前推进 ， 未来几年 有望 看到更多 ADC 药物被批准上市。 靶点不断增加助力 ADC 成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海。 ADC 药物发挥作用主要依靠小分子药物，靶点作为标志物只要有足够的特异性和较低的免疫原性，生物学效应并不十分重要， 因此理论上 ADC 药物的靶点选择更多，在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可以作为潜在靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于 ADC 开发，助力 ADC 成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展， ADC 药物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应症有望成为下一片蓝海。当前 ADC 药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤，寻找能够合适的药物靶点成为 ADC 研发企业争夺的热点，目前 ADC 已上市药物中最主要的靶点为 HER2 和 CD 家族， TROP2 和 BCMA 靶点今年均有 ADC 药 物上市，验证了这两个靶点的可行性，未来有望成为 ADC 新浪潮，此外还有更多的新型靶点在临床 2-3 期实验中，如叶酸受体、 CA6、结合素 -4 等。 国内市场仍集中于热门靶点，重点关注平台价值、疗效新突破以及外包产业机会。 近年来 ADC 药物开发浪潮迭起，有很多 ADC 药物获得了很好的治疗效果，国内也随之掀起了 ADC 药物研发的热潮， ，-2 0.00%-1 0.00%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%医药生物 沪深 300 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 2 2020 年 3 月罗氏的 Kadcyla 在中国获批上市，与此同时首个国产的ADC 药物荣昌生物的 RC48 提交上市申请，标志着中国 ADC 药物商业化元年到来 。 整体来看国内的 ADC 药物发展仍然处于fast-follow 海外先进公司的水平，在靶点、适应症和设计结构方面都有进一步提升潜力，因此未来不仅要结合国内具体情况关注国内即将商业化品种的市场价值，还应更多关注海外新技术的进展来评判国内研发平台或在研药物的潜力和成长空间。 从投资价值角度来看，我们需要关注 平台的外延价值、产品 疗效新突破 以及由于 ADC 生产高壁垒而带来的外包产业机会，平台价值、疗效新突破及外包产业为三大核心投资方向 。 行业 评级及投资策略： 随着 ADC 技术的不断迭代和成熟， ADC 药物治疗指数和作用力持续上升，诸多 ADC 药物在治疗上取得非常优异的 成果，且有众多 ADC 药物处在临床后期，未来几年 ADC 行业即将进入全面商业化时代，市场容量将持续扩大，我们看好未来 ADC药物在新的靶点、新适应症或疗效方面的持续突破，从而带来治疗模式的持续创新，给予推荐评级。投资策略方面建议重点关注三个方向： 1） ADC 药物的可持续技术平台价值， 2）新适应症拓展、疗效突破带来的爆款机会， 3）行业发展带来的 CDMO 外包产业机会，平台价值方面建议关注拥有某一或某几个领域专利技术的平台型公司，具备丰富的产品迭代和管线扩充的潜力；新适应症拓展方面建议关注在疗效有新突破和新适应症方面有进 展的潜力品种； CDMO外包产业建议关注能够完成 ADC 药物全产业链生产的龙头公司。建议重点关注的上市公司有荣昌生物、 药明生物、 恒瑞医药、百奥泰、科伦药业、浙江医药、东曜药业、石药集团、复旦张江等。 风险提示： 1）临床进度不及预期； 2）新靶点研发失败风险； 3）外包产能不足风险； 4）推荐公司业绩不达预期； 5）其他系统性风险。 重点关注公司及盈利预测 重点公司 股票 2020-11-29 EPS PE 投资 代码 名称 股价 2019 2020E 2021E 2019 2020E 2021E 评级 2269.HK 药明生物 76.10 0.76 0.35 0.49 112.74 182.14 132.17 买入 资料来源： Wind 资讯 ，国海证券研究所 （盈利预测来自 wind 一致预期） 单击此处输入文字。 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 3 内容目录 1、 “魔法子弹 ”ADC 药物迎来黄金时代 . 6 1.1、 ADC 药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的 “魔法子弹 ”威力凸显 . 6 1.2、 三要素 +组合技术打造 ADC 药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显 . 10 1.3、 ADC药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边 界 . 15 2、 靶点不断扩大，助力 ADC 成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海 . 17 2.1、 HER2 靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明显突破 . 17 2.2、 CD 家族 :ADC 药物出现新起点，已验证靶点逐步增加促进药物开发 . 22 2.3、 TROP2 与 BCMA 靶点已有新药上市，后续有望出现多个 me-better 类药物上市 . 23 2.4、 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场 . 25 2.5、 ADC 技术未来 将向 XDC 方面拓展，非癌适应症有望成为下一片蓝海 . 27 3、 中国 ADC 药物商业化元年开启，重点关注平台价值、疗效新突破以及外包产业投资机会 . 29 3.1、 专利平台是管线扩张的关键，应为首要关注点 . 30 3.2、 治疗新突破提升产品力，关注新适应症和疗效突破带来的爆款机会 . 31 3.3、 ADC 工艺难度极高， CDMO 市场前景光明利好全产业链龙头 . 32 4、 行业评级及投资策略 . 32 5、 重点推荐个股 . 33 6、 风险提示 . 34 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 4 图表目录 图 1： ADC 结构及作用机理 . 6 图 2： ADC 药物行业发展史 . 7 图 3： ADC 药物经历三代技术变革 . 7 图 4：罗氏 Kadcyla 历年销售额（亿美元） . 9 图 5：近 20 年 ADC 在研适应症的变化趋势 . 9 图 6： ADC 管线适应症的研发 状态 (截至 2020-7-14) . 9 图 7：不同人源化 IgG 结构与功能的差异 .11 图 8：小分子毒素的分类 . 12 图 9： Thiomab 技术图解 . 13 图 10： ThioBridge 技术介绍 . 13 图 11：非天然氨基酸法 . 13 图 12：分选酶 A 催化偶联 . 14 图 13： ADC 的旁杀者效应 . 15 图 14： ADC 药物可开发的实体瘤抗原靶点 . 17 图 15： HER2 导致细胞增殖和肿瘤发生的作用机理 . 18 图 16：罗氏的 Kadcyla 的 EMILA 研究结果 . 19 图 17：罗氏的 Kadcyla 的 KATHERINE 研究结果 . 19 图 18： DS-8201 设计结构 . 19 图 19： DS-8201 在乳腺癌中治疗效果 . 20 图 20： DS-8201 在胃癌中治疗 . 20 图 21： RC48 裸抗的亲和力 . 21 图 22： RC48 治疗尿路上皮癌 . 21 图 23： Trop2 的肿瘤侵袭机制 . 23 图 24： Trodelvy 治疗效果 . 24 图 25：靶向 BCMA 的 ADC 作用机制 . 25 图 26： ROR1 在不同发育阶段的表达水平 . 27 图 27：靶向 ROR1 的 ADC 示意图 . 27 图 28： ADC 研发管线的癌症和非 癌症适应症分布 . 28 图 29：远大健康收购 RDC 药物 . 28 图 30： ADC 药物生产过程 . 32 表 1： ADC 药物与其他肿瘤治疗药物的对比 . 6 表 2： FDA 批准上市的 ADC 药物 . 8 表 3：肿瘤的靶向抗原类型梳理 . 10 表 4： ADC 药物主要接头类型 .11 表 5： ADC 连接技术对比 . 14 表 6： ADC 涉及技术部分列举 . 15 表 7： ADC 药物在靶标低表达或不表达肿瘤中的研究（部分列举） . 16 表 8：部分 ADC 实验的入组患者情况 . 16 表 9： HER2 阳性在不同癌症中的百分比 . 18 表 10： DS-8201 在研临床项目 . 21 表 11： CD 家族靶点相关 ADC 药 物 (2 期以后 ) . 22 表 12：不同靶点的 ADC 药物进展（部分列举） . 25 表 13： c-Met 在不同癌种基因异常表达情况 . 26 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 5 表 14：国内涉及 ADC 药物研发的相关公司（部分列举） . 29 表 15：国内 ADC 平台公司技术（部分列举） . 31 表 16：国内 ADC 产品来 源（部分列举） . 32 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 6 1、 “魔法子弹” ADC 药物迎来 黄金时代 1.1、 ADC 药物集靶向性和杀伤性于一身， 精确制导的“ 魔法子弹 ” 威力凸显 ADC(Antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物， ADC 药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性 ， 抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并 通过 DNA 插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡 。 图 1： ADC 结构及作用机理 资料来源： Pubmed， 国海证券研究所 ADC 药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高的杀伤能力。但由于 ADC 药物的抗体部分相较于小分子药物 更 容易降解，且静脉注射的给药方式决定了 ADC 药物在全身血液中分布广泛，因此 ADC 药物在到达肿瘤病灶前的代谢情况 会 部分 影响 毒副作用情况。 表 1： ADC 药物与其他肿瘤治疗药物的对比 药物种类 常规化疗药物 小分子靶向药 单抗药物 ADC 药物 特异性 低 高 大 高 副作用 大 较小 较小 明显 给药方式 口服 口服 静脉注射 静脉注射 肿瘤细胞耐药性 强 较强 相对较弱 较强 研发难度 大 大 相对较小 大 资料来源： 维普医学 ， 国海证券研究所 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 7 ADC 药物的概念由来已久， 最早在 1913 年 由 Paul Ehrlich 首次提出， 但过往受限于其合成 需要 较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术 难题 ，ADC 行业发展坎坷，后续 科学家们就如何合成 ADC 药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验 和不断迭代， 因此 直到近几年 ADC 药物 才迎来快速发展 。 图 2： ADC 药物 行业发展史 资料来源： Drug Discov， 国海证券研究所 整理 ADC 共经历了三代技术变革 ，治疗窗口得到 较 大改善 。第一代 ADC 的小分子毒性不够强， ADC 不够稳定， 大多以失败告终 ； 第二代药物 采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点， 并对抗体进行了优化， 但仍采用传统化学方式偶联，抗体偶联比（ DAR）均一性差 (0-8 个甚至更高 )且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重 毒 副作用 ， 目前共有两个第二代 ADC 药物获批上市 ；第三代 ADC 药物 的 诞生 主要 得益于 定点偶联技术 的发展，如 ThioBridge 技术、非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术 解决了 抗体欧联比（ DAR） 均一性 差 的老 问题 ， 使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题 变得简单 ，此外一些新型的毒性小分子 如 PBD、 SN-38 等 也被 逐渐 用于偶联抗体， ADC 药物迎来大发展 。 图 3： ADC 药物经历三代 技术 变革 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 8 资料来源：国海证券研究所 整理 2000 年 FDA 批准 了 第一个 ADC 药物上市， 至今 已有 9 个 ADC 药物 被 FDA 批准上市， 主要针对 CD 系列和 HER2 靶点， 另外 FDA 在 2020 年 分别 批准了 首个 TROP2 靶点 和 BCMA 靶点的 ADC 药物 上市；适应症 目前 主要 包括 白血病、淋巴瘤和乳腺癌 、多发性骨髓瘤 等 。 表 2： FDA 批准上市的 ADC 药物 公司 ADC 靶抗原 毒素 适应症 批准日期 Seattle Genetics Adcetris CD30 MMAE 毛细胞白血病和系统型间变性大细胞淋巴瘤 2011.8 加速批准， 2015.8 完全批准 Genentech/Roche Kadcyla HER2 DM1 HER2 阳性乳腺癌 2013.2 完全批准 Wyeth/Pfizer Mylotarg CD33 刺孢霉素 急性髓细胞性白血病 2000.5 加速批准， 2010 撤回， 2017年重新申请批准 Pfizer Besponsa CD22 刺孢霉素 B 细胞型急性淋巴性白血病和其他 B细胞型白血病 2017.8 完全批准 AstraZenca Lumoxiti CD22 截短型 PE38 毛细胞白血病 2018.9 完全批准 Genentech/Roche Polivy CD79b MMAE 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 2019.6 完全批准 AstraZenca Enhertu HER2 Dxd 乳腺癌 /胃癌（日本） 2019.12 Immunomedics Trodelvy TROP2 SN-38 转移性三阴性乳腺癌 2020.4 批准 GSK Blenrep BCMA auristatin F 多发性骨髓瘤 2020.8 资料来源： FDA， 国海证券研究所 整理 ADC 药物 经过多年发展 终于迈向收获期， 精确制导的“ 魔法子弹 ” 威力凸显 。首先随着 ADC 技术的 迭代和 成熟， ADC 治疗窗口变大， 越来越多已上市或在研的 ADC 药物 展现出的 临床数据非常优异， 尤其在 过往 难治肿瘤或者 肿瘤 末线 治疗 方面 仍有明显疗效： 如 阿斯利康 2019 年上市的 Enhertu 在晚期 HER2 阳性转移性 乳腺癌 方面的 应用 （ DESTINY-Breast01 研究 ） ； Immunomedics 的 Trodelvy在治疗三阴性乳腺癌方面的突破 ； GSK 的 Blenrep 在末线 治疗多发性骨髓瘤患证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 9 者的优异疗效（ DREAMM-2 研究 ） 。 其次是已经有 ADC 药物 在商业化取得了成功， 激发了 ADC 的研究 热情 。 在已上市的 ADC 药物中， 罗氏的第一款 ADC 药物 Kadcyla 在全球市场表现 出色 ，2019 年 Kadcyla 的年销售额 约 14.35 亿美元 ，并且 随着适应症的拓展 还在快速增长 ， 2019 年同比增长超过 40%。 图 4： 罗氏 Kadcyla 历年销售额（亿 美元 ） 资料来源： 罗氏官网 ， 国海证券研究所 整理 近年来 制药界对 ADC 药物 的开发热情空前高涨， 大量 ADC 药物 适应症在向前推进 。 2015 年后 全球 ADC 在研适应症数量 迅猛 增加， 2019 年有 200 项 ADC药物 适应症的 临床试验在开展 ，创历史新高 ；此外 Cortellis 的统计数据表明，有大量 ADC 药物的适应症 研发处于临床 1-2 期 ， 随着临床进展的推进 将有更多的适应症 研究 进入临床三期 ，未来 几年 将 看到 更多的 ADC 药物被批准上市。 目前临床研究的众多 ADC 药物首选的治疗领域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非实体瘤 , 同时也在向乳腺癌、卵巢癌等实体瘤 过渡 。 图 5： 近 20 年 ADC 在研适应症的变化趋势 图 6： ADC 管线 适应症 的研发状态 (截至 2020-7-14) 资料来源： 药明康德 ， 国海证券研究所 资料来源： Cortellis， 国海证券研究所 0%20%40%60%80%100%120%140%160%180%200%024681012142013 2014 2015 2016 2017 2018 2019Kadcyla销售额（亿美元） 增速 0204060801001201401601802002000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2020 050100150200250发现阶段 临床前 1期 2期 3期 申请上市 上市 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 10 1.2、 三要素 +组合 技术 打造 ADC 药物 核心竞争力 ， 技术 平台 专利 价值凸显 ADC 药物由抗体、接头和效应分子三部分组成，每个部分的选择以及各个部分的组合形式都能影响 ADC 的最终效果 ，因此 一个高效的 ADC 药物需要综合考虑 抗体 （靶点 +抗体筛选优化） 、效应分子、接头及 连接方式 （ 主要为 接头与抗体的连接） 。 抗 体是 ADC 的 精确 制导部件，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向运输作用的分子都可以扮演抗体 制导 的角色。 抗体 的选择