破晓在即 ： 新冠疫苗能否“拯救世界”？ 全球 多个科研团队正加速推进 新冠疫苗 的研发工作 。本文 梳理了疫苗研发的最新进展， 并探讨了疫苗 对 疫情 和社会 可能 产生的影响。 Gaurav Agrawal、 Michael Conway、 Jennifer Heller、 Adam Sabow、 Gila Tolub © Skaman306/Gety Images 2 破晓 在即 ： 新冠疫苗能否 “ 拯救世界 ” ？ 一场突出其来的 新冠 疫情 在 2019年 末来袭 ， 随后肆虐全球。全世界的科研机构迅速动员，纷纷启动了疫苗的研发 工作 。来自学术界、生物科技行业、政府和制药领域的个人和机构 陆续 投入这项 “史诗级” 科研工作 中 。政府、多边机构、非营利 组织和私营部门 源源不断地投入资金 ，监管机构也以空前速度与研发 机构 展开合作。疫情暴发数月后的今天，全球正在推进的候选新冠疫苗超过 250个 ，其中 30个 已进入临床试验 阶段 ，约 25个 有望在 今 年进入人体试验阶段。 随着新冠疫情 的 持续蔓延（全球每周新增确诊病例约 为 150万），疫苗研发力度也逐步加大，企业领导者、经济学家、政策制定者、科研专家甚至普通百姓 都在 讨论 这 个问题： 人类能否研制出新冠疫苗？如果能，要等到什么时候？ 疫苗 对社会的贡献将有多大 ？ 为了弄清这些问题，我们对新冠疫苗研发管线以及潜在 情 景展开了深度评估。我们对公开信息进行了梳理， 尝试 分析 开发疫苗 所需 的时长，以及可能面临的 挑战 。我们还对相关人士和机构进行了采访， 包括 流行病学和公共卫生专家，以及疫苗生态系统的重要参与者，包括研发机构、出资机构、政府部门等。本文 可视为 对这些研究和分析的整合。本文 的初衷 不是为了评判疫苗研发是否应该加速，而是希望表明，在整个疫苗研发过程中，严格遵循安全规程，并对结果进行 严 密监控，才是最重要的。 以下是我们 梳理的关键信息 ： 根据疫苗研发机构和 各国 政府官员公布的时间表， 候选 疫苗有望在 2020年第四季度至 2021年第一季度间投入紧急使用。 一 期和 二 期临床试验 验证了 疫苗 的 安全性和免疫原性 ， 尽管迄今为止受试者数量仍 较 有限。 新冠病毒的离散特征、研发机构的巨大投入、空前充沛的资金，都让我们有理由相信，新冠疫苗的开发速度将超过历史上任何一 种 疫苗（此前研发速度最快的腮腺炎疫苗用时 4年1）。目前正在推进的 250个 候选疫苗中，预计有 50多 个 将于 2020年进入人体试验阶段。根据历史 成功率 推算， 基于 这样的研发管线，至少 有 7个 疫苗有望在未来几年中 获得 审批。 疫苗研发仍面临 着 诸多 挑战 ，包括验证 新的 平台技术、 确认 候选疫苗 有 足够的 防护作用 ，以及 设计 最高效疫苗 的 “脸谱” 。 监管机构仍在完善新冠疫苗的审批准则。例如，美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration， FDA）最近发布的准则表示 ，授予紧急使用授权（Emergency Use Authorization， EUA）之前还需要更多数据。相关细节仍在敲定中。 疫苗产 商 已宣布，至 2020年底的累计产能可达10亿剂， 2021年底可达 90亿剂。 1Nancy Fliesler，“ Geting to a COVID-19 vaccine as fast and as safely as possible”， 2020年 6月 12日， Discoveries，discoveries.childrenshospital。 3 新冠疫苗的研发空前活跃。在病毒基因测序完成 42天后，即诞生了首个候选疫苗。 总之，所有 信息 都表明，新冠疫苗很可能在2020年第四季度至 2021年第一季度间，提供给重点人群使用。这些疫苗最终将在全球抗疫事业中扮演何种角色，取决于许多因素 ， 如新冠肺炎的流行病学特征和传染性、自然免疫持续时长、疫苗特性以及补充性 治 疗手段 的可及性 等。但各界普遍认为，疫苗会在大多数 情 景中扮演重要角色，在更坏的假设情景下 有可能“拯救世界”。无论在何种情景，疫苗都将成为一道屏障， 阻 止疫情对人类健康和全球经济造成持续冲击2。 毋庸置疑的是，商业领袖、政府官员和政策制定者都必须持续 跟踪 并及时应对这些外生因素。 我们建议， 疫苗生态系统的参与者必须做好准备，采取下列 6项关键行动，当然，具体任务因各自角色定位而异 。 一是制定预案 ， 力图 适应各种需求 情 景； 二是互通有无 ，保持疫苗生产灵活机动； 三是取长补短 ， 确保 多款疫苗形成互补； 四是通力合作 ， 协同 配送、接种和监测； 五是周密布局 ，提前 做好 相关配套支持 作 ； 六是合理决策 ，充分考虑疫情后续演变。 聚焦这些任务，有助于各利益相关方构建起必要的 产能 响应体系， 仅有利于抗击 新冠肺炎大流行，也能在未来 做到 有备无患。 时间问题：人类能否研制出新冠疫苗？如果能，大概什么时候？ 随着候选疫苗纷纷进入临床试验阶段，社会各界都在密切关注研发动向 这也 在 情理之中，毕竟无数专家都把疫苗当作世界能否回到“疫情前常态”的关键3。专家们提出了许多时间表，有的预计疫苗 2020年底就能研制成功，也有的认为，至少还要再等 12个月，疫苗才能上市。下文将逐一阐述 已公布的 疫苗时间表 信息 、 一 期和 二 期临床试验中令人鼓舞的早期证据，以及其他几项与病毒特性和创新相关的研发因素。 研发机构和政府官员公布的时间表 鉴于正在研发的新冠疫苗数量众多，再参考一些研发机构的公开声明， 在美国的 第一款疫苗很有可能于 2020年第四季度至 2021年第一季度间 上市 ， 2021年还将有更多 可能 获得FDA的 紧急使用授权4。 2假设全球疫苗投资 100亿至 150亿美元 ， 将 可避免 10 15万亿美元的全球经济损失。 3Lawrence Corey等，“ A strategic aproach to COVID-19 vaccine R&D”， 科学（ Science） ， 2020年 5月 29日，第 368卷，第6494号，第 948 50页， science.sciencemag。 4“紧急使用授权”，美国食品药品监督管理局， 2020年 7月 10日， fda.gov。 4 破晓 在即 ： 新冠疫苗能否 “ 拯救世界 ” ？ 根据 该项授权， FDA“可在没有合格的、经审批的、可用的替代品时，允许在紧急情况下使用未经审批的医 疗 产品，或将已经审批的医 疗 产品用于未经审批的用途，以诊断、治疗或预防由CBRN（化学、生物、放射性、核）威胁物质引发的严重的或危及生命的疾病或病症。” 中国和欧洲企业也在寻求获得类似的许可：至少有 5家大型疫苗研发企业已宣布，计划在2020年底之前，为其候选疫苗提交 紧急使用授权 或该国同等授权的申请（见图 1）。 5 也有政府官员公开 声 称会有一款疫苗在 2020年底或 2021年初通过审批。美国国家过敏症与传染病研究所的 Anthony Fauci博士最近就表示，“ 2020年底和 2021年初吧。虽然没人打包票，但我比较乐观，到时我们会有一种或几种疫苗，可以开始接种。”5一 期或 二 期临床试验的早期证据 已经有几家公司公布了 一 期或 二 期临床试验的数据，结果令人振奋： 6月 ， 科兴生物发布了其候选疫苗 一 期 /二期 临床试验的初步结果：临床研究（ 0,14天 接种 ）免疫原性结果显示，全程免疫 14天后中和抗体阳转率均超过 90%，且无严重不良反应6。国药集团也在同月公布了其一期 /二 期临床试验的揭盲结果： 0,28天程序接种两剂 疫苗 后中和抗体阳转率达到100%7。 7月上旬， 辉瑞（ Pfizer）和 BioNTech发布其候选疫苗 一 期临床试验初步结果：“中和抗体滴度 的几何平均值 达到新冠肺炎康复期患者血清水平的 1.8 2.8倍。”8Moderna也于同期发布其候选疫苗 一 期临床试验数据： 41名受试者全部产生中和抗体。所有剂量组受试者的滴度，均与一组新冠肺炎康复期患者血清中的滴度水平相当或更高。在 100微克剂量下，增效后的抗体滴度 几何平均值比 康复患者血清水平高 2.1 4.1倍9。 7月中旬， 阿斯利康（ AstraZeneca）发布其候选疫苗 一 期 /二期 临床试验数据，结果显示， 95%的受试者在接受单次疫苗接种一 个月后，抗体增加 了 4倍10。同期，康希诺生物也公布了其候选疫苗的 二 期临床试验数据：超过 85%的受试者接种单针疫苗后体内出现抗体，并在接种后 14天内产生 T细胞反应11。 虽然上述疫苗及其他候选疫苗需要更多数据的支撑，但初步结果表明，候选疫苗都能在一定程度上产生中和抗体，这是疫苗有效性的一项潜在指标。 新冠疫苗 研发 加速推进的 理由 进一步审视三大关键研发 要 素（新冠病毒的基本特征、规模 空前 的疫苗研发管线和种类多样的技术平台、 极为 充沛 的资金投入），会发现疫苗的研发和审批有望走上“快车道”，超过历史上任何一种疫苗。 1， 病毒特征 不同于艾滋病病毒或季节性流感病毒，冠状病毒整体变异速度处于中低水平。例如，引发中东呼吸综合征（ MERS）的冠状病毒，自 2012年在人群中发现以来就一直未曾发生显著变异12。 5Judy Woodruff，“ How Fauci says the U.S. can get control of the pandemic”， PBS， 2020年 7月 17日， pbs。 6Adam Feuerstein，“ Sinovac says early data show its Covid-19 vaccine generated imune responses”， STAT， 2020年 6月 14日，statnews。 7“ Unblinding of Phase I/I clinical study of China bio-new inactivated vaccine”，中国生物工程杂志， 2020年 6月 16日， cnbg。 8Mark J. Muligan等，“ Phase 1/2 study to describe the safety and imunogenicity of a COVID-19 RNA vaccine candidate (BNT162b1) in adults 18 to 55 years of age:Interim report”， medRxiv， 2020年 7月 1日， medrxiv。 9“ Moderna anounces publication in The New England Journal of Medicine of interim results from Phase 1 study of its mRNA vaccine against COVID-19 (mRNA-1273)”， 2020年 7月 14日， modernatx。 10Pedro M. Folegati等，“ Safety and imunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2:a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial”， 柳叶刀（ Lancet） ， 2020年 7月 20日， thelancet。 11Feng-Cai Zhu等，“ Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older:a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”， 柳叶刀 ， 2020年 7月 20日，thelancet。 12Stanley Perlman，“ Another decade, another Coronavirus”，新英格兰医学杂志（ New England Journal of Medicine）， 2020年 2月 20日 ，第 382卷，第 760 2页， nejm。 6 破晓 在即 ： 新冠疫苗能否 “ 拯救世界 ” ？ 其实，早期数据表明，新型冠状病毒的变异速度仅为季节性流感病毒的 1/413。有少量证据表明，变异正在影响新冠肺炎的传播，但迄今为止，其对抗原性的影响似乎微乎其微14。这一变异模式对于疫苗研发工作是有利的，因为不必 追随 不断变化的靶标去设计疫苗，降低了研发的复杂性。不过，速度就是生命：所有病毒都有可能发生变异和进化，在人群中传播时间越长，这一可能性就越高。 新冠肺炎感染率居高不下，或有助于研发机构在三 期临床试验中快速评估疫苗的有效性。巴西、印度和美国亚利桑那州、佛罗里达州和 德 克萨斯州等地近期感染率有所上升，某些研发机构就希望能去这些国家和地区进行其候选疫苗的临床试验15。 2， 研发管线和技术平台 新冠疫苗的研发空前活跃。在新冠病毒基因测序完成 42天后，即诞生了首款候选疫苗。在 本文发布时，全球已有 250多 个 公布 的候选疫苗，其中有 50多 个 计划于 2020年进人体临床试验阶段（ 见 图 2） ， 有 30多个已经进入人体试验研究阶段。13Niema Moshiri，“ Coronavirus sems to mutate much slower than seasonal flu”， Live Science， 2020年 4月 6日， livescience。 14Lizhou Zhang等，“ The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity”，bioRxiv， 2020年 6月 12日， biorxiv。 15Jared S. Hopkins和 Peter Loftus，“ Coronavirus researchers compete to enrol subjects for vacine tests”， 华尔街日报（ Wal Stret Journal） ， 2020年 7月 5日， wsj。 7 此外，这些候选疫苗采用 了多种相关 技术，既有蛋白质亚基和病毒载体等成熟的疫苗平台，也包括 mRNA和 DNA等新型平台。 为了更好地判断有多少候选疫苗能取得成功，我们除了评估关键研发因素，还参考了疫苗研发的历史成功率。我们对公布的所有候选疫苗进行了分析，预计未来两年，约有 7 9个 疫苗可能通过监管审批。在更加乐观的情况下，可能超过 20。 在分析中，我们考虑了不同疫苗在研发时间表和平台技术上的差异。比方说，如果某候选疫苗到 2021年才开始临床试验，有可能会因为资金问题和受试者招募方面的挑战而延期。其成功率就可能因此降低。对于在研发中使用新型技术平台的候选疫苗，如果之后其平台的失败率普遍较高（参见 附文 疫苗研发 成功率 ），那么该疫苗想要成功就会更难。 3， 资金渠道 相比此前的任何一种疫苗，不论是 在 正常情况下研发的，还是在全球性大流行 情况 下研发的，新冠疫苗获得的研发资金都更多。公开记录显示，2003 2014年，美国国家过敏症与传染病研究所共计投 入 2.21亿美元，用于研发埃博拉疫苗。与之形成强烈对比的是，该研究所在 2020年前 6个月获得的新冠疫苗研发资金高达 15亿美元16。来自政府、非政府组织、私营企业的资金投入力度相仿，其中相当一部分都 定向 划给了某个 特定的 候选疫苗17。我们的分析表明，迄今为止，全世界对新冠疫苗的总投资至少已达 67亿美元。 潜在 挑战 候选疫苗研发管线的广度和深度，及其 规模 空前的 研发投入，都在传达出疫苗的成功 问世 可能指日可待。但是， 存在 诸多 困难 有待克服，我们的研究 指出 了三大主要挑战：验证 新 的技术 平台 、证明候选疫苗 的防护 效果及 设计 切实可行的疫苗特性 。 根据疫苗研发机构和政府官员披露的信息，新冠疫苗有望在 2020年第四季度至 2021年第一季度间面世，可供重点人群接种。 16“ Suplemental apropriations bolster NIAID s COVID-19 response”，美国国家过敏症和传染病研究所， 2020年 5月 20日，niaid.nih.gov。 17“ Germany to spend 750 milion on coronavirus vaccine”，德国之声， 2020年 5月 11日， dw。 8 破晓 在即 ： 新冠疫苗能否 “ 拯救世界 ” ？ 疫苗研发 成功率 在评估目前处于研发管线中的疫苗时，我们考虑了两个可能影响成功率的因素：研发管线进度和 技术 平台表现（ 见下 图）。 具体到研发管线的进度，我们评估了两种情形：在第一个场景中，只有已经宣布有意于 2020年开始人体试验的疫苗（共 56种）能通过临床试验，继续推进；在另一个场景中，所有已公布候选疫苗（ 253种）都能取得进展。 在 技术 平台表现方面，我们同样评估了两种场景：一种是无论使用何种技术平台，所有候选疫苗享有同样的成功率；在另一保守场景中，所有新型疫苗平台（例如 DNA和 mRNA）都无法成功完成临床试验。 我们假设候选疫苗将以历史 成功率 沿着研发管线推进。临床前试验疫苗有60%的成功 率 进入 一 期临床试验1。 然后，临床试验阶段成功从 一 期进入 二期的概率为 56.15%，从 二 期进入 三 期为 42.68%，从 三 期到提交申请为66.27%，从提交到通过审批为97.96%，最后，从通过审批到成功上市的概率为 98.00%2。对于同时进行多阶段临床试验的疫苗，按当前处于其中较早的阶段来处理。例如，处于 二 /三 期的疫苗，将按照 二 期成功率进行计算。 1CMR International Pharmaceutical R&D Factbok，科睿唯安（ Clarivate）， 2019 年， discover.clarivate。 2Pharmaprojects， Informa， 2019 年， pharmaintelligence.informa；麦肯锡分析。 9 在这一场景中，我们假设新 的 技术平台的成功率，与已过审疫苗的平台相同。最后，我们假设研发机构的类型（如产业赞助机构或学术机构）对成功率不造成影响。且未计入不同疫苗的潜在时间影响以及候选疫苗可能通过审批的时间。 请注意，还有很多其他因素也会影响通过审批的疫苗数量和种类。例如，一些正在研发中的候选疫苗以新冠病毒的刺突蛋白为防御目标。如果病毒的刺突蛋白发生变异，并导致这些疫苗失效，那么其审批率就会降低。 此分析不考虑出于商业考量而终止研发候选疫苗的情况 ， 也不考虑在最早几种候选疫苗通过审批后，后续疫苗将面临的挑战。比如，之后可能会需要进行（疫苗与安慰剂） “ 头对头 ” 比较研究，这势必需要开展更大规模的试验，在资金和受试者招募方面都将带来更大挑战。 验证 新 的技术 平台 相较于传统平台，研发新冠候选疫苗时使用的某些技术（如 DNA和 mRNA）具备独特优势，其中最主要的一点就在于能够加快研发速度18。但这些平台大都未经验证：使用这些技术研发的人用疫苗，目前尚未出现通过审批的先例。其长期安全性如何，以及能在多大程度上诱发强效而持久的免疫反应，目前仍然存疑。因此，比起成熟的技术平台，新平台可能会面临更加严格的监管审查。 证明候选疫苗的防护效果 无论通过紧急使用授权，还是获得完整的监管审批， 任何 疫苗在上市之前，研发机构都需要证明 它 能有效抵御新冠病毒。有了相关证据后，监管机构才能对该候选疫苗的有效性 抱 有信心，才有可能让高危人群优先接种。疫苗研发机构需要尽可能充实其防护指标。例如，证明该候选疫苗能在接种个体中激发特定水平的抗体反应， 以及独立展示 抗体 在测试或动物模型中 能在一定时间段内 防止被 病毒感染 。 此外，新冠疫苗研发机构在设计和开展后期临床试验时，还要能快速证明其候选疫苗的真实有效性。例如，他们在确定临床试验地点时，可专门选择那些原本新冠肺炎感染率不高（即受试者此前暴露风险较低） 、 但在接种后当地感染率 有可能 上升的地区。 设计 最高效 疫苗 的“脸谱” 研发机构仍面临众多悬而未决的问题，其中之一就是不确定病毒的刺突蛋白将出现多大程度的变异 。 入侵时，刺突蛋白会吸附在受体细胞上，让病毒通过细胞膜进入人体细胞。虽然新冠病毒迄今为止尚未发生显著变异，但如果刺突蛋白在未来发生变异，就会影响当前很多研发中候选疫苗的效果，因为大多数候选疫苗在设计时，都将刺突蛋白作为靶标。如果真的发生变异，候选疫苗就需做出调整，这势必会拖慢疫苗上市的进度。 18Jamie Bell，“ Moderna timeline:How the biotech firm has moved alongside pharma giants in Covid-19 vaccine race”， Clinical Trials Arena， 2020年 6月 8日， clinicaltrialsarena。 10 破晓 在即 ： 新冠疫苗能否 “ 拯救世界 ” ？ 监管考量 监管 方 一直在斟酌制定合适的准则，用以评估候选疫苗的各项 数据 。在 2020年底之前，应该会有几家研发机构在疫苗安全性和免疫原性方面具备一定量的数据。鉴于新冠肺炎在总人口中的致死率， 2020年收集的临床试验数据是否足以令监管机构同意为特定高危人群接种疫苗，尚不得而知。 FDA最近发布的准则表示，候选疫苗需提供更多数据，才能获得 紧急使用授权 。 但就算如此，仍可能要取决于多个因素，包括这些数据的可信度、疫情的进展情况，以及在更广泛背景下对疫苗风险收益做出的评估。 产能考量 迄今为止，已有数家疫苗生产商公布了产能计划，预计到 2020年底，新 冠疫苗总产能可达 10亿剂，到 2021年底 达到 80 90亿剂（ 见 图 3）。当然，并非所有生产的疫苗都 会成功 ，但这一来自行业的数字颇 令人 鼓舞。只要候选疫苗能通过审批，现在和未来 都能有 足够的产能满足各类人群的接种需求。