最近一年行业指数走势 -16%0%16%32%48%64%80%96%2019-08 2019-12 2020-04医药生物 上证指数 深证成指行业专题报告 投资评级 :增持 (维持 ) 2020 年 08 月 19 日 小核酸药物行业报告 医药生物 小核酸药物守得云开见月明，小核酸药物将创造黄金盛世 在经历了多年的沉寂后，随着 2018 年 FDA 对于 siRNA 药物 Patisiran 的批准上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元。 RNA 药物的特点在于它们可以直接与 mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用于治疗 Kras 等传统小分子、单抗认为难以成药的突变，且易于工业化放大生产。 值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变革，以 siRNA 领域领先 的 公司 Alnylam 为例， Alnylam 公 司的研发项目从 1期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法 的药物 反而会变得相对简单。 要提升 RNAi 的作用，递送系统是重中之重 为了更好地发挥 RNAi 的作用，小核酸药物必须克服药理学方面的挑战，靶向特异性，脱靶 RNAi 活性，免疫原性以及与药代动力学相关的全身循环等问题。这些挑战使得序列选择与结构、化学修饰以及递送系统的选择都在 RNAi 药物的成药性上起到了至关重要的作用。而其中，递送系统又可谓是重中之重。在成熟度上， LNP 与 GalNAc 相 对在成熟度、可成药性上遥遥领先。 投资建议 在接下来的 5-10 年中，随着对 RNAi 机制更加深刻的理解，具有增强的特异性和效力的先进 RNAi 载体系统的开发，可能会带来 RNAi 领域新的突破性疗法，多项小核酸药物有望稳定持续获批。我们预测小核酸的黄金时代已至，保守估计 2025 年全球市场规模将远超 100 亿美元，并在未来 二十 年内保持持续高速发展。给予行业“增持”评级，建议重点关注国内 非上市 企业：白橡树海昶生物、苏州瑞博、中美瑞康。 风险提示： 临床试验进展不达预期；研发不及预期；行业专利竞争的风险；新载体技术替代的风险。 行业研究 财通证券研究所 自古雄才多磨难，小核酸迎新纪元 请阅读 最后一页的重要声明 以才聚财 ，财通天下 证券研究报告 联系 信息 张文录 分析师 SAC 证书编号： S0160517100001 zhangwenluctsec 华挺 联系人 huatingctsec 相关报告 1 春风来不远， ADC 行业渐入佳境 :抗体偶联药物（ ADC）专题报告 2020-06-29 2 龙头坚挺，助力挖掘价值重构型公司 :2020 医药中期投资策略报告标题报告标题 2020-06-29 3 或技术性调整，但不改必选消费中期避险逻辑 :“ 药 ” 倾听市场的声音第一百一十五期 2020-04-27 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 2 证券研究报告 行业专题报告 内容目录 1、 自古雄才多磨难 ,小核酸药物守得云开见月明 .4 1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明 . 4 1.2 对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世 . 7 2、 RNAi 目前认知的作用机理 .10 2.1 siRNA 的作用机制 . 10 2.2 miRNA 的作用机制 . 11 2.3 piRNA 的作用机制 . 12 2.4 反义核酸 ASO . 12 2.5 其他小 RNA 研发热点 . 13 3、 序列选择 -小核酸药物研发的重要 因素 .14 4、 化学修饰 -小核酸药物的基础 .16 4.1 磷酸骨架修饰 . 16 4.2 核糖部分修饰 . 17 4.3 碱基修饰 . 18 5、 载体系统 RNAi 给药的重中之重 .19 5.1 RNAi 给药的挑战 . 19 5.2 脂质体和类脂质纳米颗粒 . 21 5.3 典型脂质体 RNAi 药物介绍 . 24 5.4 GalNAc 递送系统 -肝 细胞靶向极佳的递送系统 . 28 5.5 胞外囊泡递送系统 . 31 5.6 各类递送系统比较 . 32 6、 他山之石 黑石 20 亿美元投资 RNAi，行业黄金岁月即将到来 .32 7、 投资建议 .34 7.1 白橡树海昶生物 . 35 7.2 苏州瑞博 . 36 7.3 saRNA 药物公司 -中美瑞康 . 37 8、 风险提示 .38 图表目录 图 1： RNAi 发展历程 .5 图 2： RNAi 主要治疗领域 .6 图 3：小核酸药物主要靶向器官 .7 图 4：单抗发展历程 .8 图 5： Alnylam 研发成功率高 .9 图 6： ASO 药物销售额（单位：百万美金） .9 图 7： Patisiran 各季度销售额 .9 图 8： RNAi 作用机制 .10 图 9： ASO 作用机制 .12 图 10： circRNA .13 图 11：序列选择对 RNAi 作用十分关键 .14 图 12：磷酸骨架的常见修饰 .16 图 13：常用的核糖部分修饰 .17 图 14：常用的碱基修饰 .19 图 15： 目前基因给药的主要瓶颈 .20 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 3 证券研究报告 行业专题报告 图 16： 各类递送系统 .21 图 17： 脂质体 LNP 载药系统 .22 图 18： 常用的阳离子脂质材料 .22 图 19： 常用的可离子化脂质 .23 图 20： Patisiran 处方 .25 图 21： Patisiran 治疗机制与构成 .26 图 22： Patisiran 临床疗效展示 .26 图 23： Onpattro 销售 额保持高速增长 .27 图 24： LNP 作为 mRNA 疫苗的主要递送系统 .28 图 25： GalNAc 肝靶向递送的作用机理 .29 图 26： ASGR 在原发性肝癌 HCC 中低表达 .30 图 27： GIVLAARI 临床主要终点结果 .31 图 28： Exosome 结 构 .31 图 29： Alnylam 研发方向与管线情况 .33 图 30： Alnylam 计划每年递交 2-4 个 IND .34 图 31： Alnylam 研发成功率高 .34 图 32：白橡树海昶生物小核酸药物 管线情况 .36 图 33： 苏州瑞博管线情况 .37 图 34： 中美瑞康管线情况 .38 表 1：小核酸药物的多重优势 .4 表 2： 1998 年 -至今已上市的小核酸药物 .5 表 3： siRISC 诱导基因沉 默的具体方式 .11 表 4： ASO 已有多款药物获批 .12 表 5： RNAi 药物的毒副反应 .14 表 6：序列的设计主要步骤 .15 表 7： PS 修饰的应用与优劣势 .16 表 8：磷酸骨架的修饰策略 .17 表 9：核糖部分修饰 .18 表 10：核糖部分修饰 .18 表 11：增加脂质体 LNP 靶向性可选的靶标 .24 表 12：目前工业界认为较 好的脂质筛选标准 .24 表 13： GalNAc 的优劣势 .29 表 14：各类 RNAi 递送系统 .32 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 4 证券研究报告 行业专题报告 1、 自古雄才多磨难 ,小核酸药物守得云开见月明 1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明 1998 年， Andrew Fire 和 Craig Mello 发表了一篇开创性的论文，确定双链 RNA（ dsRNA）是秀丽隐杆线虫的转录后基因沉默（ PTGS）的病原体，这种现象被称为 RNA 干扰（ RNAi）。 RNAi 的发现解释了令人费解的植物和真菌基因沉默现象，并掀起了一场生物学革命，该革命最终表明非编码 RNA 是多细胞生物中基因表达的主要调节因子。随着认识的不断深入， Elbashir 等人发现 21 和 22 个核苷酸（ nt） dsRNA可以在哺乳动物细胞中诱导 RNAi 沉默，而不会引起非特异性干扰素反应，使得siRNA 很快就成为生物学研究中的普遍工具。 表 1： 小核酸药物的多重优势 优势 说明 特异性强 由于小核酸药物根据目标 RNA 人工设计，所以目标明确，靶点特异性强。 设计简便、研发周期短 小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，极大节省研发时间。 靶点丰富 小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。 转化基础深厚 RNA 干扰技术发展至今已经成熟，从实验室到临床转化相对容易。 数据来源：财通证券研究所 到 2003 年，已有多家公司致力于 RNAi的治疗领域。 不幸的是，使用未修饰的 siRNA的第一批临床试验导致了免疫相关毒性和可疑的 RNAi 效应。随后为了减少核酸酶对于未修饰 RNA 的降解作用，头部企业脂质体等纳米制剂对 siRNA 进行递送。虽然使用了新的递送系统的 siRNA 在临床试验取得了重要进展，例如首次确认全身施用的纳米颗粒对人类的 RNAi 效应，但受制于当时载体系统技术仍不成熟，siRNA 纳米颗粒显示出了明显的剂量限制性毒性和不足的治疗效果。结果，大型制药公司在 2010 年初退出了 RNAi 领域，给该行业带来了资金危机。 经过多年沉寂， RNAi 领域进入新纪元。 尽管存 在这些挑战，规模较小的 RNAi 公司和学术研究人员仍 吸取 了先前临床试验失败的惨痛教训，并坚持不断改进序列选择 、核苷酸化学修饰 和递送机制。这些实质性进展，加上对疾病适 理解的深入 ，更成熟的临床开发过程和更强的制造能力， 开拓了 一条更安全 、 有效的 RNAi 治疗 途径。 2016 年以来，多款 ASO（反义寡核酸）药物陆续上市给了行业一定信心，但由于 Ionis 药品很多机理尚不明确，产业界仍有质疑。而 2018 年 8 月 10 日，美国 FDA 批准了作用于肝脏的 siRNA 药物 patisiran（ Onpattro），以治疗遗传性疾病转甲状腺素蛋 白淀粉样变性病（ hATTR）。 Patisiran 的批准为医疗需求未得到满足的谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 5 证券研究报告 行业专题报告 hATTR 患者带来了新希望， 真正 预示着 RNAi 治疗领域新纪元 的到来 。 图 1： RNAi 发展历程 数据来源：财通证券研究所 表 2： 1998 年 -至今已上市的小核酸药物 时间 药物 公司 简介 1998 Fomivirsen Ionis/Novartis FDA 批准上市的第一个 反义寡核苷酸 类药物，是 CMV 视网膜炎的二线治疗药物 2004 Macugen Eyetech/Pfizer 化学合成的寡核苷酸序列，治疗新生血管性黄斑病变（ 核酸适配体 ） 2013 Kynamro 赛诺菲 硫代磷酸寡核苷酸 药物，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（ HOFH）罕见病 2016 Exondys51 Sarepta Therapeutics 磷酰二胺吗琳代寡核苷酸 ，用于治疗杜氏肌营养不良症（ DMD）罕见病 2016 Defitelio Gentium 用于治疗肝静脉闭塞症伴随造血干细胞抑制后肾或肺功能障碍 2018 Spinraza 百健 /Ionis 用于治疗脊髓型肌萎缩症（ SMA）（ 反义寡核苷酸 ）罕见病 2018 Tegsedi Ionis 唯一靶向 RNA 的 haTTA 治疗药物（ 反义寡核苷酸 ）罕见病 2018 Onpattro(Patisiran) Alnylam/Genzyme 首款（ siRNA）药物，用于治疗由 hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性）引起的多发性神经疾病 2019 Waylivra(EMA,有条件批准 ) Ionis/Akcea/Therapeutics 首个用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（ FCS）（ 反义寡核苷酸 ）罕见病 2019 Vyondys 53 Sarepta Therapeutics FDA 批准的第二种针对 DMD 的 RNA 外显子跳跃疗法（ 反义寡核苷酸 ） 2019 Givlaari Alnylam 全球第二款（ siRNA）药物，用于治疗成人急性肝卟啉症（ AHP）罕见病 数据来源：财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 6 证券研究报告 行业专题报告 目前，从治疗领域来看 ， 小核酸药物 研发的 重点治疗 领域包括 杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。 图 2： RNAi 主要治疗领域 数据来源： cortellis， 财通证券研究所 小核酸药物治疗的靶器官主要受递送系统影响 ，肝肾等器官是载体天然易被动集聚的器官， 针对肝脏，肾脏和眼部适应症的多种候选药物目前正在 I， II 和 III 期临床试验中，并且针对中枢神经系统（ CNS）和其他非肝脏组织的研究性新药（ IND）应用有望实现。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 7 证券研究报告 行业专题报告 图 3：小核酸药物主要靶向器官 数据来源： Nature，财通证券研究所 1.2 对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世 小核酸药物与单抗药物类似，都为突破性、技术驱动型行业。 单抗药物的杂交瘤技术与小核酸药物的 RNA 干扰技术都是获得诺贝尔奖的划时代技术，具有突破性特点。单抗类大分子生物药相比原有小分子靶向药物相比具有更高的特异性，特异性地检测一个靶表位，不易与其它蛋白质发生交叉反应。同样的， RNAi 药物相比目前蛋白水平发挥作用的药物，具有更为独特的优势： RNA 药物的特点在于它们可以直接与 mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录。另一个优势是 RNA 药物可以轻易地将其与现有疗法合并使用。 单抗和小核酸药物都属于典型的技术驱动型行业，随着高壁垒技术的逐个攻破，行业发展的障碍被扫清，将呈现快速增长的态势。 单抗行业的发 展有赖于技术的发展，行业发展之初受限于抗体筛选技术限制、生产工艺不完善、抗体稳定性不佳等问题，抗体生产成本一直居高不下，远远无法达到小分子药物的经济性，行业发展前期举步维艰。但随着人源化嵌合技术、噬菌体展示文库技术、转基因小鼠技术、兔抗、 Fed-batch、高效连续流培养、培养基优化等关键技术的突破，限制行业发展的因素被逐步解决，行业呈现出快速增长的态势。相同的，经过了近二十 年的发展，原先小核酸药物面临的主要问题诸如免疫原性、稳定性及递送系统问题都取得了极大的突破，多年来已有多款 ASO 药物获批，同时 2018 年 siRNA首个药物获批，也正是标志着行业逐步走向成熟，可推测 RNAi 药物在未来 10 年将迎来快速发展，有望像单抗市场一样，在未来 30 年成为新经济的核心引擎之一。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 8 证券研究报告 行业专题报告 图 4：单抗发展历程 数据来源： BMC， 财通证券研究所 小核酸药物具有显著的优势，尤其是在研发成功率上达到了突破性的变革，且生产放大工艺相对容易。 除了前文所述的优势，小核酸药物在生产上也相对单独较低，小核酸的合成相对简单，递送系统如脂质体 LNP 工艺相对成熟，容易在工业化级别放大。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上具有划时代的优势。以siRNA 领域领先公司 Alnylam 为例， Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。这是因为所有的研发项目都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNAi 疗法反而变得相对简单。 届时，限制 RNAi 疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 9 证券研究报告 行业专题报告 图 5： Alnylam 研发成功率高 数据来源： Alnylam 官网，财通证券研究所 小核酸药物有望在 2025 年前创造 100 亿美金市场，并在未来 二十 年内保持持续高速发展。 目前已经小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是 ASO 药物 Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA)，截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额， Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。 图 6： ASO 药物销售额（单位：百万美金） 图 7： Patisiran 各季度销售额 数据来源： cortellis，财通证券研究所 数据来源： Alnylam 财报，财通证券研究所 在接下来的 5 年中，随着对 RNAi 机制更加深刻的理解，具有增强的特异性和效力的先进 RNAi 载体系统的开发，可能会带来 RNAi 领域新的突破性疗法，多项小核酸药物有望稳定持续获批。 我们 预测小核酸的黄金时代已至，保守估计 2025050010001500200025002016 2017 2018 2019Exondys Spinraza Tegsedi0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%010203040506070802018Q4 2019Q1 2019Q2 2019Q3 2019Q4 2020Q1ONPATTRO 季度销售额销售额（单位：百万美金） 增长率谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 10 证券研究报告 行业专题报告 年全球市场规模将远超 100 亿美元 ， 并在未来 二十 年内保持持续高速发展 。 2、 RNAi 目前认知的作用机理 RNAi 由长度为 20-30 nt的 sncRNA 触发，根据 sncRNA 生物合成和作用机制的不同，可将其分为 siRNA（ small interfering RNA）、 miRNA（ microRNA）和 piRNA（ PIWI-interacting RNA） 3 种。 图 8： RNAi 作用机制 数据来源： RNAi 作用机制及应用研究进展，财通证券研究所 2.1 siRNA 的作用机制 由于 RNA 病毒入侵、基因组中反向重复序列转录、转座子转录、自退火转录或实验转染等原因，使得细胞中出现内源性或外源性的 dsRNA，核酸内切酶 Dicer识别 dsRNA，并将其剪切成长度为 21-25 nt、 5端含有一个磷酸基团、 3端含有一个羟基并且突出 2 nt 的 siRNA。 siRNA 的这一结构对于 RNAi 是必要的，缺乏 5端磷酸化的 siRNA 或平端 siRNA 无论在细胞内外都无法启动 RNAi。具有一定结构的 siRNA 随后在 Dicer 的帮助下与 AGO2 等结合，构成 siRNA 诱导沉默复合体（ siRNA-induced silencing complex， siRISC）， siRISC 中的 siRNA 经 AGO2 作用分解成两条单链，正义链被释放出去，反义链则留在 siRISC 中。仅含反义链的 siRISC 被激活，在反义链的引导下通过碱基互补配对原则与靶基因结合，进而诱导靶基因