新冠疫苗和中和抗体有望 成为本 次疫情防控的核心主力 2020年新冠疫苗行业专题 西南证券研究发展中心 2020年 7月 分析师：杜向阳 执业证号 ： S1250520030002 电话： 021-68416017 邮箱： duxyswsc 核 心 观 点 1 投资 要点 新 冠疫苗多企业多路线并进 ， 中和抗体或成有效补充 ： WHO数据显示 （ 截至 2020年 7月 28日 ） ，全球已进入临床试验的新冠疫苗研发项目达到 26个 ， 临床前项目多达 139个 ， 从技术路线看 ， 核酸和重组疫苗占据半壁江山 ， 各路线都有优缺点；国内也在多路线并进 ， 龙头疫苗企业积极布局 ， 其中康希诺 /军事医学研究院 （ 腺病毒载体疫苗 ） 、 科兴 （ 灭活疫苗 ） 、 北生所 （ 灭活疫苗 ） 、 武汉所 （ 灭活疫苗 ） 、 智飞 /中微所 （ 重组蛋白疫苗 ） 、 沃森 /艾博生物 （ mRNA疫苗 ） 、 复星 /BioNTech（ mRNA疫苗 ） 、 康泰 /艾棣维欣 （ DNA疫苗 ） 进展相对较快；海外企业 Moderna/NIAID（ mRNA） 、 牛津大学/AZ（ 腺病毒载体 ） 、 Inovio（ DNA） 、 BioNtech/辉瑞 （ mRNA） 进展较快 。 目前君实生物 、 礼来和再生元都在布局中和抗体等前沿治疗药物 ， 预计新冠疫苗仍是疫情防控的 “ 胜负手 ” ， 中和抗体将是有效补充 。 现有 疫苗临床数据较为良好 ， 战胜新冠疫情曙光来临 ：部分进展较快的项目公布了初期临床数据 ，我们选择 2个腺病毒载体疫苗 、 2个灭活疫苗及 2个 mRNA疫苗的数据进行分析 ， 总体安全性和免疫原性数据良好 ， 部分疫苗能同时诱导体液免疫和细胞免疫 。 从 WHO统计 ， 截止 7月 28日 ， 已有 6款疫苗登记III期临床试验 ， 分别为牛津大学 /AZ（ 腺病毒载体 ） 、 科兴 （ 灭活 ） 、 武汉所 （ 灭活 ） 、 北生所 （ 灭活 ） 、 Moderna（ mRNA） 和 BioNTech（ mRNA） ， 国内占比 50%， 预计年底前三期数据将逐渐公布 。 中和抗体方面 ， 再生元中和抗体鸡尾酒疗法进入临床 3期 ， 君实生物 JS016和礼来的 LY-CoV555目前处于 I期临床 。 战胜疫情的曙光逐渐来临 ， 国内疫苗和创新药企业在全球的地位凸显 。 2 核 心 观 点 政府有望推动新冠疫苗迅速放量 ， 受益企业业绩弹性大： 参照 2009甲流 HIN1疫苗的国家采购收储 ， 预计此次新冠疫苗也将以国家采购为主 ， 假设每人份 30、 40、 50、 60、 70元估算 ， 预计国内企业新冠疫苗在国内 、 国外市场潜在空间合计超过 500亿 ， 有望为国内疫苗企业带来 250亿元以上的利润弹性 ， 成功获批新冠疫苗的企业有望角逐受益 。 我们判断众多疫苗中 ， 预计进度领先的 2到 3条路线有望成为优选 ， 建议关注进度靠前 、 临床数据安全性和免疫原性较好的项目和研发企业 。 同时考虑到本次疫情史无前例 ， 届时相关企业的产能问题也会成为放量弹性的依据 ， 我们判断部分有产能空余的疫苗企业将有望以 CMO形式会承担合同生产 ， 也建议关注相关产能建设较为突出的企业 。 建议 关注 康泰生物 （ 300601） ：和艾棣维欣合作的 DNA疫苗进入临床 I期 ， 自主研发项目预计在 临床前 智飞生物 （ 300122） ：和中微所合作的重组蛋白疫苗进入临床 II期 君实生物 （ 688180/1877.HK） ：中和抗体 JS016进入 I期 临床 复星医药 （ 600196） ：和 BioNTech合作的 mRNA疫苗国内进入 I期临床 华兰生物 （ 002007） ：减毒流感病毒载体疫苗和灭活疫苗预计处于 临床前 康希诺 （ 688185/6815.HK ） ：腺病毒载体疫苗 II期临床完成 ， 数据良好 ， III期临床即将 开始 沃森生物 （ 300142） ：和艾博生物合作的 mRNA疫苗进入临床 I期 西藏药业 （ 600211） ：和斯微生物合作的 mRNA疫苗预计处于 临床前 冠昊生物 （ 300238） ：参股 ZY Therapeutics布局 mRNA疫苗 ， 预计处于 临床前 风险提示 ：疫苗研发进展不及预期 、 疫苗研发失败 、 疫苗价格过低 、 放量不及 预期 。 3 1、新冠疫苗参与度高，众多企业多路线并进 国内新冠疫苗在研五大技术路线 数据来源：公司公告，网络，药智网，西南证券整理 类型 原理 优点 缺点 腺病毒载体疫苗 以改造过的复制缺陷型腺病毒为载体，搭载上新冠病毒的 S基因，进入受试者体内，使人体产生对 S蛋白的免疫记忆，刺激人体产生抗体。 1）安全、高效、引发的不良反应少； 2）生产工艺能够很快放大； 3）能够表达更高量的蛋白，表达的时间久。 需要克服“预存免疫” 核酸疫苗 mRNA疫苗 将 编码 S蛋白的基因， mRNA或者 DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成 S蛋白，刺激人体产生抗体。 开发速度快，同一平台可展开对不同病原的疫苗开发，能够爆发的流行病快速响应 1）无成功先例，递送技术要求高； 2）运输环节对冷链要求较高； 3） DNA疫苗的潜在基因整合风险。 DNA疫苗 灭活疫苗 由完整病毒组成，其致病性丧失仍然保持病毒的全部或部分免疫原性，接种后病毒抗原可以刺激机体产生免疫应答，达到保护作用。 传统经典的疫苗制备方式，安全性好，稳定性好，有市场基础 1）接种次数相对较多； 2）免疫维持时间相对较短； 2）目前活病毒培养要求在 P3级生物安全条件下进行，产能会受到限制。 减毒流感病毒载体疫苗 减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的 S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。 接种程序少，免疫相对全面，能引起较强且持久的免疫响应 1）存在毒株毒性复强的风险； 2）对生产环境的生物安全性要求高； 3）研发、生产周期较长。 重组蛋白疫苗 通过 基因工程方法，大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的 S蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体。 成分确定，生物安全性较高，开发流程成熟、可规模化生产 抗原性 受到所选用表达系统和佐剂的影响 科技部部署五大新冠疫苗技术路线 从科技部部署看，主要路线都有布局，各路线优缺点共存，我们预计最终会有 2-3条路线脱颖而出。 4 灭活疫苗 主要成分是已经失活的病原微生物，注射后通过其表面抗原引发免疫响应。 优势： 研发、制备、生产及质量评估流程成熟，安全性好，稳定性好。 已上市灭活疫苗产品丰富，如甲型肝炎疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗等，具有较好市场接受基础。 免疫特性 ：灭活疫 主要引起体液免疫 ，有少数研究报道灭活疫苗也能够引起可检测到的细胞免疫。 灭活疫苗的主要缺点 ：接种次数相对较多，免疫维持时间相对较短， P3实验室要求高，产能扩张慢。 灭活新冠疫苗布局企业 ：主要是国内企业，如北生所、科兴、武汉所、医科院等机构，进度较快；海外印度企业 Bharat Biotech 的灭活疫苗也进入临床。 毒株筛选 毒株灭活 纯化封装 灭活疫苗开发技术路线 灭活疫苗：体液免疫为主，需加强 接种，生产过程要求高 数据来源： Journal of Medical Virology， Molecular Therapy，西南证券 整理 1、新冠疫苗参与度高，众多企业多路线并进 5 1、新冠疫苗参与度高，众多企业多路线并进 重组腺病毒载体疫苗开发技术路线（以流感疫苗为例） 腺病毒载体疫苗是一种将致病抗原遗传序列整合到腺病毒中进行表达的疫苗。 腺病毒（ Ad）在 1980年代开始作为表达载体使用，具有多种优势： i） 载体开发的安全性和相对容易性； ii） 感染多种活跃分裂和非分裂哺乳动物细胞并诱导高水平转基因表达的能力； iii） 整合入宿主基因组的风险小； iv） 在组织培养中可达到高浓度； v） 易大规模纯化技术； vi） 通过激活先天免疫作为佐剂的 固有特性； 缺点 ：需要克服预存免疫 腺病毒载体疫苗在疫苗临床研究中已得到广泛测试： 腺病毒载体作为疫苗输送系统已应用于许多传染性疾病，包括麻疹，乙型肝炎，狂犬病，炭疽，埃博拉，严重急性呼吸系统综合症（ SARS）， HIV-1， 疟疾，结核和流感等。 腺病毒载体疫苗开发路线 ： 1. 目的抗原基因整合入腺病毒载体，产生携带目的基因的腺病毒载体； 2. 在合适的细胞系中制备病毒原种； 3. 在适当的动物模型中测试免疫原性和疫苗功效； 4. 使用生物反应器大规模生产载体，分离出的载体病毒经过病毒纯化和浓缩，配置疫苗； 5. 开展 1-3期临床试验，评估疫苗的安全性和免疫原性。 数据来源： Expert Opinion on Biological Therapy ，西南证券整理 腺病毒载体疫苗：安全高效，需要克服“预存免疫” 主要布局企业 ： 1. 国内康希诺和陈薇院士团队合作； 2. 海外牛津大学和阿斯利康合作 6 mRNA疫苗 是一类核酸疫苗，主要成分是编码关键致病组分的 mRNA，常辅以脂质体（ LNP）封装以提高稳定性和递送效率， mRNA片段在细胞质内翻译成抗原蛋白质，经交叉呈递激发人体体液、细胞免疫反应。 优势： 开发速度快，同一平台可展开对不同病原的疫苗开发，能够爆发的流行病快速响应。 尚无 mRNA疫苗获批上市，此前最快到 II期 mRNA新冠疫苗国外在研企业主是 Moderna、 Biontech、Curevac等，国内主要艾博生物和斯微生物。 mRNA疫苗开发技术路线 1、新冠疫苗多路线并进，核心企业积极参与 mRNA疫苗：新一代疫苗技术有望在本次疫情大放异彩 mRNA疫苗接种后激发细胞免疫和体液免疫过程 疫苗注射到肌肉后，肌细胞经内吞吸收包裹 LNP的 mRNA颗粒 ,而后 mRNA释放到细胞质中翻译为蛋白质； 翻译后的蛋白质作为抗原经交叉呈递引发特性性体液免疫和细胞免疫。 数据来源： Frontiers in Immunology， Medical science monitor，西南证券 整理 7 1、新冠疫苗参与度高，众多企业多路线并进 Moderna开发的针对 CMV病毒的 mRNA疫苗（ mRNA-1647）为首个进入 期临床的感染病 mRNA疫苗 mRNA-1647包含 6个 mRNA,分别编码 CMV五聚体抗原和 gB抗原； 公司披露临床 1期中期数据显示，所有的受试者在第二针接种后均能诱发 T细胞免疫响应； 经 0-2-6月三次接种程序 mRNA-1647能够诱导针对上皮细胞感染的中和抗体滴度的显著增加，并在首次接种后 7个月保持较高水平。 mRNA-1647已开展 期试验。 数据来源： Moderna官网，西南证券整理 接种 mRNA-1647疫苗后引发 gB特异 T细胞响应 mRNA-1647免疫原性良好 CMV反应组 剂量组 中和抗体滴度 CMV阴性组 90g剂量 针对上皮细胞感染的中和抗体滴度提高到 CMV阳性血清水平 10倍以上 针对上皮细胞感染的中和抗体提高到较第二剂接种后滴度的 3-5倍 180g剂量 CMV阳性组 90g剂量 针对上皮细胞感染的中和抗体滴度提高到 CMV阳性基线水平 22-40倍 针对上皮细胞感染的中和抗体滴度提高到第二剂接种后滴度水平的10-19倍 180g剂量 mRNA疫苗暂无产品上市：此前最快到 II期 8 1、新冠疫苗多路线并进，核心企业积极参与 重组蛋白疫苗 ： 减毒流感病毒载体疫苗： 数据来源： Cell Host & Microbe, Nature Biotechnology, 西南证券整理 减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的 S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。 优势： 接种程序少，免疫相对全面，能引起较强且持久的免疫响应； 缺点： 存在毒株毒性复强的风险；对生产环境的生物安全性要求高；研发、生产周期较长。 减毒新冠疫苗布局企业 ：目前国内华兰生物、百克生物、万泰生物有布局。 重组蛋白疫苗是通过基因工程方法，大量生产病毒最有可能作为抗原蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体 。 已上市的重组蛋白疫苗：乙肝疫苗、带状疱疹疫苗、肺炎球菌疫苗等。 优势 ：成分确定，生物安全性较高，开发流程成熟，可规模化生产； 缺点 ：常需要通过加强注射来获得持久免疫； 重组新冠疫苗布局企业： 国内智飞（ II期）和三叶草（ I期）进展较快，海外 Novavax处于临床 II期。 重组蛋白疫苗研发流程（以单纯疱疹疫苗为例） 减活疫苗研发流程（以新型脊髓灰质炎疫苗为例） 9 1、 新冠疫苗参与度高，众多企业多路线并进 全球 26个进入临床阶段新冠疫苗技术路线构成（个） 数据来源： WHO，西南证券 整理。注 ：以上数据截止 7月 28日 全球 165个在研新冠疫苗的技术路线构成（个） 中国企业在全球在研疫苗中占据较大份额 从 WHO公布的 165个在研疫苗的技术路线中， 核酸疫苗（ RNA+DNA） 37个，占比 20%，重组蛋白 56个，占比 34%，灭活 14个，占比 8%，非复制型病毒载体 24个，占比 15%，复制型病毒载体 18个，占比 11%， VLP 13个，占比 8%，减毒疫苗 3个，占比 2%； 从进入临床阶段的 26个新冠疫苗看， RNA和 DNA合计 10个，占比 38%，重组蛋白 7个，占比 27%，灭活 5个，占比 19%，非复制型病毒载体 3个，占比 12%； 中国企业在疫苗研究中占据关键角色 ：进入临床阶段的项目中国占比 31%。截止 7月 28日，取得 III期临床登记的项目共 6个，中国三个灭活疫苗占据 50%。 全球看：核酸和重组疫苗占据半壁江山