新冠疫苗和抗体：时间就是生命，效率就是金钱证券研究报告 创新药盘点系列报告（ 14）2020-08-07证券分析师：谢长雁 0755-82133263 xiecyguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980517100003证券分析师：陈益凌 021-60933167 chenyilingguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980519010002证券分析师：朱寒青 0755-81981837 zhuhanqingguosen 证券投资咨询执业资格证书编码 : S0980519070002联系人：陈曦炳 0755-81982939 chenxibingguosen联系人：李虹达 0755-81982970 lihongdaguosen联系人：张超 0755-81982940 zhangchao4guosen创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告（ 1） 特立帕肽：骨质酥松药物升级在即 关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售 17亿重磅品种。 老龄化及辅助用药替代，国内市场空间巨大。 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。 创新药盘点系列报告（ 2） GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药 降糖药物升级，众多企业布局。他山之石 :疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽 +艾塞纳肽微球，格局变化在即。 投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。 创新药盘点系列报告（ 3） 抗 VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量 关注抗 VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性 AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗 VEGF药物分析。疗效优秀 +依从性好 +进入医保：康柏西普竞争国内市场。 投资建议：增持康弘药业 创新药盘点系列报告（ 4） HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年 关注 HPV疫苗： 2,4,9价疫苗陆续获批， 9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局： 9价超预期上市，智飞生物统领存量消化 5年黄金期。 投资建议：增持智飞生物 创新药盘点系列报告（ 5） SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀 口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨。 投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药 创新药盘点系列报告（ 6） 多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海 国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长， CAR-T细胞免疫疗法异军突起；中国市场：一线用药新纳入医保、进口药品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长。 投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中国生物制药，关注索伦托生物制药等相关公司。 创新药盘点系列报告（ 7） 四价流感疫苗：百亿市场潜力 缘起：华兰生物等公司的四价流感疫苗获批上市；流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产；美国市场流感疫苗已经成熟，四价成为主流；国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局。 推荐买入华兰生物、以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。2创新药盘点系列报告 创新药盘点系列报告（ 8） 狂犬病疫苗：从人用转向兽用 缘起：长生生物事件引起广泛关注，此前多家企业布局狂苗。狂犬病在我国发病众多且分布广，多发于农村地区。他山之石：狂犬病可以从源头消除。 投资建议：买入长春高新、新三板成大生物。 创新药盘点系列报告（ 9） EGFR靶向药：小分子单抗各显神通，重磅吡咯替尼来袭 缘起：恒瑞医药重磅药物 吡咯替尼获批上市。 EGFR是非小细胞肺癌治疗成熟靶点， 小分子抑制剂格局较差，单克隆抗体面临生物类似药竞争。 投资建议：买入恒瑞医药、关注贝达药业、艾德生物、科伦药业。 创新药盘点系列报告（ 10） PD-1的天王山之战：泛肿瘤市场最大药 抗 PD-1免疫治疗，将颠覆肿瘤治疗范式；其 临床开发，应占领中国特色适应症；其商业化，定义中国肿瘤市场新高度。 投资建议：买入恒瑞医药、复星医药；关注君实生物、信达生物、百济神州。 创新药盘点系列报告（ 11） 进击的疫苗：深度盘点，重磅迭出 国内疫苗行业正处于转变期，重磅品种不断获批上市且快速放量，应重点关注产品线和在研管线中有大品种的头部企业。行业未来的两大推动力在于产品升级和产品渗透率的提升。国内龙头企业还将受益于行业集中度的提升，并拥有进口替代的机会。推荐买入华兰生物，增持智飞生物、康泰生物、沃森生物。 创新药盘点系列报告（ 12） 呼吸科吸入制剂：高仿“无人区”的异军突起 吸入制剂器械合一，仿制存在技术、临床、审批的极高壁垒，仿制药进展缓慢，竞争格局好。 2018年中国吸入制剂市场约 108亿，增速 10%，进口产品占据近 80%份额，目前哮喘和慢阻肺患者治疗药物结构落后，吸入制剂渗透率尚低。国内企业积极布局，国产替代空间巨大。 投资建议：买入健康元、中国生物制药、恒瑞医药。 创新药盘点系列报告（ 13） 胰岛素：降糖药旗舰驶向何方 胰岛素作为糖尿病的终极疗法，需求刚性较强，我国糖尿病患者基数大，知晓率治疗率仍有较大提升空间。三代胰岛素具有疗效与安全性优势，目前在我国渗透率仍然较低，中长期来看市场潜力大，目前市场主要为进口品牌占有， 随着国产三代胰岛素陆续获批，国产替代将成为国内胰岛素行业发展的主要方向。 建议买入通化东宝、乐普医疗；建议关注：联邦制药、东阳光药。 创新药盘点系列报告（ 14） 新冠疫苗与抗体：时间就是生命，效率就是金钱 国内外企业沿多条技术路线研发新冠疫苗，最快已于 7月启动三期临床试验，预计具有较高的短期和长期保护力；中和性抗体的临床速度可能快于 疫苗，在美国等发达国家具有较高价值。疫苗的商业化潜力应当关注供给端的 规模与效率，而中和性抗体应当关注时间与价格。 建议买入复星医药，建议增持康泰生物、智飞生物、沃森生物，建议关注君实生物。3报告摘要 新冠疫苗 ph3试验以有效性为终点，预计很快就会揭盲。多个新冠候选疫苗已于 2020年 7月启动 ph3临床试验，以疫苗有效性为终点。根据 FDA指南提出的统计学要求、 ph3临床试验的方案分析，针对海外高感染率进行情景模拟，我们预计最快将在 10月中下旬或更早揭盲。我们预计揭盲后将有较大概率达到预设主要终点的统计学显著性，有望获得全球监管机构的紧急使用授权，但仍将继续随访，以获得长期有效性和长期安全性数据。根据疾病 vs疫苗映射模型， 我们预计免疫力正常的大多数人群，接种疫苗后能够获得较好的长期保护力，不需要重复接种。 多种技术路线的新冠疫苗饱和式研发，整体看兼具体液免疫、细胞免疫且存在免疫记忆。国内外多家企业研发了多种类型的新冠疫苗，主要技术路线包括 RNA、 DNA、腺病毒载体、全病毒灭活、重组蛋白五类，每一类都有多个候选疫苗平行进行饱和式研发。我们认真分析了目前已公开发表的临床前和临床早期研究论文，初步总结： RNA疫苗大多能提供较高的体液免疫和较好的细胞免疫，腺病毒载体疫苗能提供细胞免疫、两针法能加强体液免疫，全病毒灭活疫苗较为安全、体液免疫较好但缺乏细胞免疫，含佐剂蛋白疫苗可同时提供体液免疫和细胞免疫。此外有多个候选疫苗在动物模型中 激发了 T细胞免疫记忆，这为新冠疫苗具有长期保护力的判断提供了初步证据。 新冠疫苗的商业化价值巨大，重点关注供给端规模与效率。全球疫情大流行的背景下， 普遍接种已成为唯一选择；全球 100亿剂总需求量超越了历史上过去和现在任何疫苗的年产量，对所有新冠疫苗生产企业都提出了巨大挑战。全球主要生产企业迅速扩产、寻找合作伙伴，各国政府也提前锁定订单。新冠疫苗的全球商业化市场空间非常广阔，预计全球市场价格 3-40美元 /剂，中国市场价格 20-200元人民币 /剂。我们认为商业化潜力应当更加关注供给端而非需求端，在 时间、规模、效率、价格四个要素中，重点关注规模与效率。 中和性抗体具有多个适应症和较高的商业化价值，重点关注时间与价格。中和性抗体靶向新冠病毒 spike蛋白，安全性好、有效性确切；不仅可以用于轻症、重症患者治疗，还可以用于暴露后预防、暴露前预防。中和性抗体临床开发简单直接、速度快、成功率高，竞争“有限且激烈”，只有跑得最快的少数几家企业才有可能完成 ph3并获得批准。我们预计美国市场定价约 3000-5000美元 /人份，发达国家存在较高的商业化价值、且竞争厂商更少，商业化潜力的关注 重点是供给端的时间与价格。 风险提示：新冠疫苗、中和性抗体研发失败或有效性低于预期；采购销售模式发生重大不利变化；全球政治经济社会风险。 投资建议：关注疫苗和抗体的里程碑事件和催化剂，更应关注各家企业自身经营业绩和研发管线。如果疫苗和抗体研发成功，大概率是价值规模巨大的一次性收益。我们建议投资者应当更加关注企业自身的发展战略，当前主营业务的增长趋势，研发管线及未来投资方向。 RNA候选疫苗 BNT162具有 FIC/BIC潜力，复星医药授权引进国内权益，维持“买入”评级；康泰生物、沃森生物、智飞生物也有新冠候选疫苗，维持“增持”评级；君实生物的中和性抗体 JS016对外授权给礼来，是 国内首个、全球第三个进入临床阶段的 候选抗体 ， 具备重磅创新药潜力，建议关注。4目录5 新冠疫苗三期有效性试验预计很快揭盲 新冠疫苗重点候选产品分析 新冠疫苗商业化关注供给端规模与效率 中和性抗体：用途多、速度快、价值高 投资建议：关注里程碑和催化剂新冠疫苗三期有效性试验预计很快揭盲6预防性疫苗的三方面评价指标预防传染性疾病的疫苗，其主要评价指标包括三个方面： 安全性（ safety）： 疫苗是面向广泛健康人群和易感人群接种的，其安全性要求高于常见急性或慢性感染性疾病的治疗药物。 免疫原性（ immunogenicity）： 疫苗接种的目的是激发人体自身产生针对某种病原体的适应性免疫力（ adaptive immunity），通常包括涉及 B细胞的体液免疫（ humoral immunity）、涉及 T细胞的细胞免疫（ cellular immunity）两方面。 有效性（ efficacy）： 疫苗的有效性（ vaccine efficacy、 VE）又称保护力（定义见后）；如果保护力接近 100%，通常称为具有完全保护力（ full protection）；如果保护力超过群体免疫阈值（ 1-1/R0）、但仍有部分个体在暴露环境中存在感染（但症状较轻）的可能性，通常称为具有部分保护力（ partial protection）。备受关注的疫苗有效性，来源于人体免疫系统多个维度的共同贡献： 体液免疫： 大部分 B细胞分化为浆细胞，针对抗原产生特异性抗体（包括 IgM、 IgG等）和中和性抗体（ neutralizing antibodies）；少部分分化成为记忆 B细胞，再次遇到抗原时会更迅速、更强烈地分化和产生效应，形成免疫记忆和二次免疫应答。 细胞免疫： 初始 T细胞一部分分化成为效应 T细胞（ CD8+ Tc，又称杀伤性 T细胞），能够直接杀伤被病毒感染的细胞；另一部分分化成为辅助 T细胞（ CD4+ Th），能够促进和帮助 B细胞、 CD8+ T细胞更好地分化和产生效应；此外，还有一部分停留在记忆 T细胞（ Tm）阶段（包括 Tscm、 Tcm、 Tem三类），形成免疫记忆和二次免疫应答。图：预防性疫苗的三方面评价指标及其来源资料来源： 综合各方面文献资料；国信证券经济研究所整理注：灰色底纹为疫苗的三方面评价指标；深蓝色框为可检测指标，浅蓝色框为不可检测指标疫苗（抗原）免疫原性immuno-genicity人体免疫系统安全性safety有效性efficacy激发非特异免疫反应特异性免疫反应体液 免疫（ B细胞）细胞免疫（ T细胞） CD8+ T细胞CD4+ T细胞 Th1免疫反应Th2免疫反应记忆 T细胞记忆 B细胞 免疫记忆二次免疫应答特异性抗体中和性抗体浆细胞不良事件发生频率严重程度7加速推进新冠疫苗的临床开发过程新型疫苗临床开发可以分为三个阶段： 临床一期（ ph1）： 探索性、剂量爬坡临床试验，通常在约 100人的健康成年人中进行，通常需要几个月时间；其目的是探索不同剂量疫苗接种后的安全性和免疫原性，明确疫苗接种后的不良事件特征、免疫响应特征，并最终确定安全性可接受的接种剂量。 临床二期（ ph2）： 探索性、多队列临床试验（也可分拆为多个 ph2试验），通常在几百至几千人的健康成年人中进行（可能包括等特定年龄段人群和不同人种、族裔），通常需要几个月时间；其目的是探索不同人群按不同程序接种不同剂量疫苗后的安全性和免疫原性，明确疫苗接种后不良事件的特征及发生频率，并最终确定免疫原性较好的接种剂量及程序。 临床三期（ ph3）： 验证性、随机对照临床试验（也可分拆为多个 ph3试验），通常在几千至几万人的目标人群中进行，通常需要几个月至几年时间；其目的是验证疫苗按给定剂量及程序接种后的有效性、安全性、免疫原性， 主要研究终点为疫苗有效性 ，通常需要在病原体暴露环境中进行；如果不具备客观条件，也可能与已上市同类疫苗进行有效性或免疫原性的非劣效比较。新冠疫情目前处于全球大流行阶段，新冠疫苗的临床开发过程正在加速推进： 影响新冠疫苗全球可及性的因素包括临床开发、商业化生产等方面，现阶段主要矛盾为临床开发速度 全球已经有超过 15个候选疫苗进入临床试验阶段，大多采用 ph1/2合并设计，并与 ph3无缝衔接 国内外多个新冠疫苗已于 2020年 7月启动 ph3临床试验，启动时点符合我们此前预期（ 2020Q3季度初） 由于部分区域感染率爬升较快， ph3临床试验完成时点会早于此前预期（ 6-12个月），预计最快在 3个月有望揭盲表：新冠疫苗临床开发过程及各阶段设计阶段 临床一期（ ph1） 临床二期（ ph2） 临床三期（ ph3）试验设计： 探索性 探索性 验证性、随机对照候选疫苗 不同剂量爬坡 不同剂量、程序 给定剂量、程序接种 人群 健康成年人 健康成年人、特定人群 广泛人群（暴露环境）入组 人数 几十至上百人 几百至几千人 几千至几万人随访 时间 几个月 几个月 几个月至几年评价指标：安全性 （主要终点） （主要终点） 免疫原性 有效性 （主要终点）资料来源： clinicaltrials.gov，综合各方面文献资料；国信证券经济研究所整理8优先考虑 ph3有效性设计，也可以采用其他形式目前研发进度较快的候选疫苗，普遍采用 安慰剂对照、以疫苗有效性为主要终点的 ph3临床试验设计 ： 可以在自然暴露环境中，检验候选疫苗在不同人群中广泛接种后的保护力及其持久性 可以在局部爆发或大流行区域进行环形接种或广泛接种，利用 ph3临床试验为疫情防控提供直接支援 主要终点为疫苗有效性，具有较高的说服力且随访时间较短，有利于获得全球主要监管机构的快速批准 但中国国内只有局部爆发、缺乏广泛流行，而部分欠发达国家缺乏承接疫苗 ph3临床试验所需的软硬件条件，国内疫苗研发企业需要选择合适的海外区域（高感染率、疾控及卫生体系具备软硬件条件）进行国际合作， ph3临床试验的启动与实施存在不确定性除 ph3有效性试验外，也可以 与其他疫苗进行非劣效比较（头对头） ： 头对头非劣效比较的主要终点仍然是疫苗有效性（ VE），因此也需要在自然暴露环境中进行 头对头非劣效设计所需的观测事件数要远高于安慰剂对照优效设计，在疾病大流行期间预计不会被研发进度靠前的企业优先考虑；在大流行得到初步控制后，研发进度靠后的企业可能会采用头对头非劣效设计，较高的伦理学考虑有利于受试者入组 对照疫苗需要满足的条件：安全性、有效性已经得到 ph3临床试验验证，或已经获得全球主要监管机构的批准随着对病毒、疾病、疫苗认识的不断深入，不排除监管机构允许采用替代终点， 与同类疫苗进行免疫原性比较 ： 在不具备客观条件的空间区域（非暴露环境）或时间范围（全球大流行结束后）内，由于缺乏新冠病毒暴露，无法获得疫苗有效性数据，只能退而求其次，采用免疫原性作为替代终点 选择免疫原性作为替代终点，前提是在同类对照疫苗的 ph3临床试验中，已经获得了与疫苗有效性高度相关的具体替代指标（如中和性抗体滴度、特异性 T细胞数量或比例），且该具体替代指标能够有效预测疫苗的短期和长期有效性 对照疫苗除了满足上述条件外，与候选疫苗在作用机理上应当是相同或相似的（比如同为全病毒灭活疫苗），且该具体替代指标与这一类疫苗的作用机理高度相关（比如评价灭活疫苗通常采用中和性抗体滴度） 目前缺乏得到验证的相关替代指标，仅有中和性抗体滴度被认为与短期保护力正相关（但绝对相关性尚未定量描述，只能用康复患者的中和性抗体滴度作为外部参考）国际多中心试验、跨国桥接试验 也是可以接受的： 国际多中心试验（ MRCT）可以获得同一种候选疫苗在不同人群、不同区域的安全性、免疫原性、有效性数据；但由于感染率存在时空差异，不同区域的有效性数据可能无法同步出炉，对 ph3临床试验设计与实施、随访与揭盲、申报与审批带来额外考虑 跨国桥接试验也是可接受的，利用疫苗在国外整体人群和亚裔人群的安全性、免疫原性、有效性，通过国内桥接试验验证国内人群的安全性、免疫原性，进而推定疫苗在国内人群的有效性，可以满足国内申报要求9新冠疫苗有效性的统计学最低要求疫苗有效性（ vaccine efficacy、 VE） 又称保护力，是指接种疫苗人群相比未接种疫苗人群疾病感染率（ attack rate、 AR）的降低比例。 VE可以从 相对风险（ Relative Risk、 RR）经过简单计算得到 ： = 1= 1其中 代表接种疫苗（ vaccinated）人群的疾病感染率， 代表未接种疫苗（ unvaccinated）人群的疾病感染率；通常 30% 如果与已证明有效的疫苗进行非劣效（ non-inferiority）比较，经 调整后的置信区间下限 >-10%我们认为： FDA指南提出的（ 50/30）只是最低要求 EMA、 NMPA/CDE等全球其他监管机构，也会设定类似的最低要求或参考 FDA要求我们预计： 新冠疫苗保护力较高， VE有望达到 70-80%甚至更高 目前已启动或即将启动的新冠疫苗 ph3临床试验，有较高成功概率（把握度）达到主要终点和关键次要终点 新冠疫苗完成 ph3临床试验后，将很快获得全球主要监管机构的有条件批准或紧急使用批准，并启动大范围接种10