Table_Industry 证券研究报告/行业深度报告 2020年 04月 07日 生物制品 mRNA疫苗究竟是“何方神圣”？ 新冠病毒疫苗研究系列2 Table_Main Table_Title 评级：增持（维持） 分析师 江琦 执业证书编号：S0740517010002 电话：021-20315150 Email：jiangqir.qlzq 分析师 赵磊 电话： 执业证书编号：S0740518070007 Email：zhaoleir.qlzq Table_Profit 基本状况 上市公司数 319 行业总市值(百万元) 5065294.62 行业流通市值(百万元) 3832676.40 Table_QuotePic 行业-市场走势对比 公司持有该股票比例 Table_Report 相关报告 1 专题研究报告：新冠病毒疫苗离我们有多远？-增持-(中泰证券_江琦_赵磊)-20200315 Table_Finance 重点公司基本状况 简称 股价 (元) EPS PE PEG 评级 2018 2019E 2020E 2021E 2018 2019E 2020E 2021E 复星医药 33.87 1.06 1.30 1.43 1.74 32.06 26.13 23.65 19.42 1.63 买入 智飞生物 69.66 0.91 1.51 2.14 2.80 76.79 46.19 32.51 24.85 1.27 买入 康泰生物 126.21 0.68 0.89 1.22 2.09 186.91 142.12 103.34 60.32 2.66 买入 华兰生物 51.20 0.81 0.91 1.22 1.43 63.04 55.99 41.81 35.76 2.23 买入 康希诺生物-B 135.20 -0.90 -1.05 -0.50 0.17 - - - - - 未覆盖 备注：截止2020.04.07 Table_Summary 投资要点 2020年3月11 日Moderna公司mRNA-1273获批临床，成为全球首个获批临床试验的新冠病毒疫苗。在上一篇报告新冠病毒疫苗离我们有多远？中，我们对新型冠状病毒疫苗研发概况进行梳理。此文我们主要对mRNA疫苗进行梳理，带大家了解mRNA疫苗究竟是“何方神圣”？ mRNA疫苗是什么？顾名思义，mRNA疫苗就是以病原体抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。 为什么新冠病毒 mRNA 疫苗能第一个进入临床？相比于第一二代疫苗，mRNA疫苗具有研发周期短（3-5年）、相对安全性、免疫应答时间长、生产周期短（40天）等优势。同时，mRNA疫苗的应用需要解决其稳定性较差、容易被降解的问题。 mRNA 疫苗是如何发挥作用的？（1）基于已获得的病原体抗原序列制备出对应的mRNA，通过递送载体包裹mRNA；（ 2）将其注射至人体；（3）mRNA在细胞内释放并表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些特异性抗原，刺激人体产生免疫反应。 mRNA 疫苗的生产流程和关键技术点是什么？ mRNA 疫苗的生产流程包括mRNA的合成修饰、递送和放大生产三个部分。其中，最核心的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高 mRNA分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，使得产生抗原刺激人体产生免疫反应）。mRNA 的合成修饰部位包括 5帽子结构、多聚腺苷酸 Poly(A)、非翻译区等，进而增强 mRNA 疫苗的稳定性和提高半衰期。mRNA 的递送方式有载体递送、原位注射、物理递送等，脂质纳米颗粒（LNPs）递送因其独有的递送优势成为目前最常用的mRNA疫苗的递送手段。 mRNA 疫苗主要应用在哪些领域？mRNA 疫苗目前主要应用在肿瘤、传染性疾病和罕见病领域。（1）抗肿瘤 mRNA 疫苗：Moderna 的针对实体瘤的 mRNA-4157 与 BioNTech 的针对转移性黑色素瘤的 BNT122 进展最快，均已开展临床期试验。（2）抗感染领域：进度最快的为Moderna针对巨细胞病毒的 mRNA-1647，处于临床期。此外，受益于临床前研发时间短、产业化快等优势，mRNA新冠病毒疫苗进度领先。 mRNA疫苗的临床安全性如何？CureVac公布的mRNA肿瘤疫苗CV9202的b 期数据以及 Moderna 公布的两项针对流感病毒 H10N8 和 H7N9 的期数据结果表明mRNA疫苗在肿瘤和传染病领域的治疗上均具有良好的- 4 0 . 0 0 %- 3 5 . 0 0 %- 3 0 . 0 0 %- 2 5 . 0 0 %- 2 0 . 0 0 %- 1 5 . 0 0 %- 1 0 . 0 0 %- 5. 00%0 . 0 0 %5 . 0 0 %1 0 . 0 0 %1 5 . 0 0 %18-04 18-05 18-06 18-07 18-08 18-09 18-10 18-11 18-12 19-01 19-02 19-03 19-04 19-05 19-06 19-07 19-08 19-09 19-10 19-11 19-12 20-01 20-02 20-03医药生物 (申万 ) 沪深 300行业深度研究 耐受性和安全性。 mRNA 疫苗国内外头部企业有哪些？国外企业以美国 Moderna Therapeutics、德国BioNTech及德国CureVac为主。国内起步相对较慢，领先企业有斯微生物。（1）Moderna：行业先行者，已有 3个候选产品进入临床期，获批首个新冠病毒 mRNA疫苗临床。参考目前公布的临床试验方案，预计有望在 2020年6月完成全部受试者接种，2021年6月完成整体临床试验。（2）BioNTech：4大免疫疗法平台，进度最快的产品已进入临床期。其新冠疫苗产品BNT162与辉瑞、复星医药分别签署合作协议，预计在4月下旬启动临床试验。（3）CureVac AG：老牌mRNA疫苗研发企业，3 个产品进入临床期。其新冠疫苗产品预计到 6-7 月申报临床。（4）斯微生物：新冠病毒 mRNA 疫苗处在临床前阶段。（5）复星医药：引进BioNTech的 mRNA技术平台开发新冠病毒疫苗，临床前阶段。 投资建议：如果新冠病毒疫苗能够成功研发并顺利实现产业化，将为民众提供新型冠状病毒免疫选择，同时为国家疾病预防控制贡献力量，建议关注相关企业复星医药、智飞生物、康泰生物、康希诺生物-B等。长期来看，2020年起重磅爆款国产 13价肺炎疫苗、2价HPV疫苗逐步上市，疫苗认知度持续提升，推动行业继续保持较快增长，推荐智飞生物、康泰生物、华兰生物。 风险提示：新冠肺炎临床试验进展不及预期的风险，同类产品竞争加剧风险，政策扰动风险。 行业深度研究 内容目录 什么是mRNA疫苗？ . - 5 - mRNA疫苗的组成 . - 5 - mRNA疫苗是如何发挥作用的？ . - 5 - mRNA疫苗技术的优势在哪里？ . - 6 - 疫苗研发的技术路线有哪些？ . - 6 - mRNA疫苗的优势和特点？ . - 7 - mRNA疫苗的生产流程和关键技术点是什么？ . - 8 - mRNA疫苗的生产流程 . - 8 - mRNA的合成修饰提高稳定性 . - 8 - mRNA的递送提高免疫效果 . - 10 - mRNA疫苗主要应用在哪些领域？ . - 11 - 抗肿瘤mRNA疫苗 . - 11 - 传染病mRNA疫苗 . - 11 - 针对罕见病的mRNA疫苗 . - 12 - mRNA疫苗的临床安全性如何？ . - 12 - 部分产品已公布临床期数据，显示良好的耐受性和安全性 . - 12 - mRNA疫苗国内外主要企业有哪些？ . - 13 - Moderna Therapeutics：行业先行者，获批首个新冠病毒mRNA疫苗临床- 13 - BioNTech：4大免疫疗法平台，进度最快的产品已进入临床期 . - 15 - CureVac AG：老牌mRNA疫苗研发企业，3个产品进入临床期 . - 16 - 国内mRNA疫苗领先企业斯微（上海）生物科技有限公司. - 18 - 投资建议 . - 18 - 刚需行业，2020年国产大品种进入放量期 . - 18 - 风险提示 . - 19 - 新冠肺炎疫苗临床试验进展不及预期的风险 . - 19 - 同类产品竞争加剧风险 . - 19 - 政策扰动风险 . - 19 - 图表目录 图表1：mRNA在DNA与蛋白质之间充当桥梁的作用 . - 5 - 图表2：mRNA疫苗在人体内的作用机理 . - 6 - 图表3：常见疫苗研发技术路线 . - 7 - 图表4：不同疫苗技术路线的特性对比 . - 8 - 图表5：mRNA疫苗研发生产流程示意图 . - 8 - 图表6：mRNA疫苗的分子结构设计 . - 9 - 图表7：mRNA的修饰合成的步骤 . - 9 - 图表8：经脂质体递送的mRNA疫苗在体内的释放过程 . - 10 - 行业深度研究 图表9：主要抗肿瘤mRNA疫苗的研发情况一览 . - 11 - 图表10：主要传染病mRNA疫苗的研发情况一览 . - 12 - 图表11：部分已完成的mRNA疫苗临床试验结果. - 13 - 图表12：Moderna Therapeutics在研产品管线一览 . - 14 - 图表13：Moderna开发的全球首个新冠病毒疫苗mRNA-1273临床试验方案- 15 - 图表14：BioNTech的mRNA疫苗研发管线 . - 16 - 图表15：CureVac研发管线一览 . - 17 - 图表16：斯微生物研发管线 . - 18 - 图表17：A股疫苗相关业务公司一览 . - 19 - 行业深度研究 什么是mRNA疫苗？ mRNA疫苗的组成 mRNA又称为信使RNA，在遗传过程中充当DNA与蛋白质之间的桥梁。顾名思义，mRNA疫苗就是以病原体抗原蛋白对应的 mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。 图表1：mRNA在DNA与蛋白质之间充当桥梁的作用 来源：CureVac AG官网，中泰证券研究所 mRNA疫苗的发现始于20世纪90年代，美国科学家Jon Wolff团队将体外合成的mRNA经肌肉注射至小鼠骨骼肌内，发现在骨骼肌细胞内有特定表达的蛋白生成，产生免疫反应。之后，mRNA相关诊疗方式开始研究应用。起初，mRNA因其高免疫原性、低稳定性和生产制备的局限性受到限制。近年来随着 mRNA 合成、化学修饰和递送技术的发展，mRNA的稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控，在肿瘤免疫治疗领域和突发传染病领域显示出巨大的商业价值。 mRNA疫苗是如何发挥作用的？ mRNA疫苗是通过以下步骤发挥免疫作用： （1）基于已获得的病原体抗原序列制备出对应的 mRNA，通过各种脂质体递送载体包裹mRNA； （2）将其注射至人体； （3）mRNA 在细胞内释放表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些特异性抗原，刺激人体产生免疫反应。 行业深度研究 图表2：mRNA疫苗在人体内的作用机理 来源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰证券研究所 mRNA疫苗技术的优势在哪里？ 疫苗研发的技术路线有哪些？ 传统的灭活和减毒疫苗：优点是免疫力持久、产量相对较高，但研发速度慢、筛选难度高，针对新型传染病抗原体存在未知的不良反应以及高风险。 重组蛋白疫苗（基因工程亚单位疫苗的一种）：是将可以表达病毒表面抗原的基因序列通过基因工程方式转入原核生物等表达系统中，在其表达抗原蛋白后进行提取纯化进而用于接种。优点在于生产工艺非常成熟，递送系统脂质体载体巨噬细胞血清核酸内切酶胞外屏障胞内屏障胞吞作用细胞内核糖体表达抗原蛋白1 、 通 过 各种 脂质 体递 送载体包裹 m R N A ， 可 以 保护m R N A 且 模仿 病毒 渗 入细胞的机制2 、 注 射 进入人体3 、包裹 m R N A 的 脂 质 体胞吞进入细胞4 、 m R N A 在 细 胞 内 释 放，利用人体的细胞器翻译表达抗原蛋白，刺激人体产生免疫反应行业深度研究 安全性和稳定性都很好；缺点是免疫原性相对较弱、需要添加佐剂，且生产工艺较为复杂。重组蛋白疫苗是目前最为常用的疫苗开发技术，多个疫苗大品种是采用这个技术路线进行开发。 病毒载体疫苗（基因工程活载体疫苗）：利用非致病性微生物搭载编码抗原蛋白的基因序列，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原并引起机体的特异性免疫反应。病毒载体疫苗具有相关的突发传染病疫苗的成功经验，目前的代表性品种是埃博拉病毒疫苗。 核酸疫苗（包括DNA疫苗、mRNA疫苗）：将编码抗原蛋白的基因序列与相关载体组合，直接递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原蛋白并引起机体的特异性免疫反应。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在递送方式相对简单，且不会因为载体而引发机体免疫反应。但目前尚无用于人体的疫苗产品获批上市，因此对于该类疫苗的认知尚不够充分。 图表3：常见疫苗研发技术路线 来源：CNKI、智飞生物招股说明书，中泰证券研究所 mRNA疫苗的优势和特点？ 相比于第一二代疫苗，mRNA疫苗具有研发周期短（3-5年）、相对安全性、免疫应答时间长、生产周期短（40天）等优势。mRNA疫苗的开发及临床研究进展等文献认为，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有整合到宿主 DNA 的风险。但同时，mRNA 疫苗的应用需要解决其稳定性较差、容易被降解的问题。 分类 类别 代表品种 原理 优点 缺点灭活疫苗百日咳、乙脑、脊灰灭活苗等灭活病原体病毒不具有感染性，安全；保存方便，工艺简单免疫效果一般低于减毒活疫苗，需要多次接种，需要添加佐剂减毒疫苗脊灰减毒苗、水痘疫苗等人工致弱或自然筛选弱毒株培养后制备诱导包括体液免疫和细胞免疫，具有较强和持续长期的的免疫力；接种方式多样仍保留有一定的毒力，可能出现病毒毒力回复；通常采用真空冻干工艺，对保存和运输的要求较高亚单位疫苗A 群脑膜炎多糖疫苗、流感亚单位疫苗提取或合成细菌、病毒外壳的特殊结构，即抗原决定簇制成的疫苗可以去除病毒颗粒中一些引起不良反应的成分，安全性和稳定性好体积较小，免疫原性差，有些甚至是半抗原，需要与蛋白载体偶联后使用基因工程亚单位疫苗乙肝疫苗、H P V 疫苗将编码目标抗原的基因和载体质粒重组后转入受体中使之表达，提取表达的蛋白制成疫苗，包括病毒样颗粒疫苗（ V L P ）安全性好，稳定性高 生产工艺复杂基因工程活载体疫苗埃博拉病毒疫苗使用非致病性微生物，通过基因工程插入特点病原体抗原决定簇基因，如腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗等相对安全，可同时携带几种病原体基因进而同时免疫接种者对病毒载体产生免疫反应核酸疫苗 暂无上市品种将病原体抗原的基因与相关载体直接重组，注射入人体，如DNA 疫苗、 m R N A 疫苗制备简单快速，免疫力持久 安全性尚有争议传统疫苗新型疫苗行业深度研究 图表4：不同疫苗技术路线的特性对比 来源：China Biotechnology 2019，39( 11)，中泰证券研究所 mRNA疫苗的生产流程和关键技术点是什么？ mRNA疫苗的生产流程 mRNA疫苗的生产流程包括 mRNA的合成修饰、递送和放大生产三个部分。其中，最核心的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高mRNA分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，使得产生抗原刺激人体产生免疫反应）。 图表5：mRNA疫苗研发生产流程示意图 来源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰证券研究所 mRNA的合成修饰提高稳定性 （1）利用基因工程制备出用于转录的质粒 DNA，以编码特定 mRNA序列，关系到mRNA的稳定性。一般质粒DNA的分子结构包括5帽子疫苗种类 免疫原性 安全性 抗体特异性 成分 制备工艺 研发周期 生产周期 免疫应答特征 适应范围减毒 /灭活疫苗 强 低 低 不明确 简单 8 年以上 5 6 个月细胞免疫、体液免疫预防性疫苗亚单位疫苗 弱 高 高 明确复杂，需要佐剂8 年以上 5 6 个月体液免疫或细胞免疫，与佐剂有关预防性疫苗、治疗性疫苗核酸疫苗 D N A 弱 有争议 低 明确 简单 3 5 年 40 天m R N A 疫苗 高 高 高 明确 简单 3 5 年 40 天体液免疫、细胞免疫胞内菌感染预防及治疗性疫苗、肿瘤治疗性疫苗目 标 病 原 体 基 因 组 测 序 传 输 序 列 ， 共 享疫 苗 设 计试验级 mRNA 疫苗的生产和纯化G MP 车间生产 mRNA 疫苗预 防 接 种配方和测 试 m R N A 生 产 和 纯化行业深度研究 结构（Cap），5非翻译区（UTR），信号肽区（SP），编码病原体抗原蛋白的开放阅读框(ORF)、里面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配对序列，3非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸Poly(A)尾巴结构。其中5帽子结构和多聚腺苷酸Poly(A)尾巴结构用以增强mRNA 疫苗的稳定性，使其可以在在 5-25中暴露数周至 36 个月仍能保持其全部生物活性。通过修饰5非翻译区和3非翻译区结构可以增强mRNA疫苗的半衰期，延长疫苗的作用时间。 图表6：mRNA疫苗的分子结构设计 来源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰证券研究所 （2）以DNA为模板转录RNA，获得初始的mRNA分子。 （3）将帽子结构（Cap）添加至mRNA的5端完成mRNA的合成，提高mRNA的稳定性； （4）将合成的mRNA放入色谱柱中进行纯化，除去杂质。 图表7：mRNA的修饰合成的步骤 来源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰证券研究所 5 非翻译区帽子结构3 非翻译区多聚腺苷酸尾巴结构开放阅读框信号肽增强 m RN A 的稳定性 增强 m RN A 的稳定性延长 m RN A 的半衰期延长 m RN A 的半衰期针对病原体抗原的DNA 配对序列克隆 转录加 Ca p 结构以稳定 mRNA 纯化行业深度研究 mRNA的递送提高免疫效果 （1）利用载体递送：早期mRNA疫苗主要利用病毒作为载体进行递送，但由于病毒本身也会刺激人体产生免疫反应，可能会限制其运载能力。近年来非病毒载体如脂质体纳米颗粒（LNPs）、树状大分子、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽等应用广泛。其中，脂质体纳米颗粒（LNPs）具有独特的优势：1）为球形囊泡，可将 mRNA 包裹在内，防止核酸酶的水解。2）结构类似于细胞膜的脂质双分子层，易与细胞融合，转染效率高。3）载样量大，可递送各种大小片段的mRNA。4）不具有生物特性，不产生免疫反应。因此，脂质体递送是目前最常用的 mRNA 疫苗递送手段。 图表8：经脂质体递送的mRNA疫苗在体内的释放过程 来源：Ther. Deliv. (2016) 7(5)，中泰证券研究所 （2）原位注射：是直接将裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴结、瘤内等部位。 脂质纳米 颗粒裸露的 m R N A外源性抗 原胞外胞内表达 抗原外源性 m R N A