请阅读正文后的免责声明 Table_MainInfo 证券研究报告|医药生物 商业化进展顺利，市场潜力仍待挖掘 强于大市（维持） CAR-T行业投资专题报告 日期：2020年03月19日 Table_Summary 行业核心观点： 全球市场对CAR-T产品关注度和研究热情逐渐升温，CAR-T产品的潜在疗效也逐渐被挖掘并且已经有两款产品进入了市场同时实现了规模销售，进一步带动了行业的研究热情。目前 CAR-T 的研究领域正在从单一的血液肿瘤应用向多类型肿瘤应用进展，未来的市场空间潜力十足。在这场全球瞩目的 CAR-T 研究浪潮中，中国和美国作为CAR-T 领域的主要参与者，将会是引领 CAR-T 行业发展的有力推动者。而 CAR-T 产品的研发与进展也将会成为国内药企向创新型药企转型的一个重要的里程碑，并促进创新药物和创新支付体系的发展。 投资要点： 商业化进展顺利，进一步带动行业热情 目前世界范围内目前已有 2 种 CAR-T 产品上市，分别是吉利德的Yescarta 和诺华的 Kymriah。并且这二者通过基础科研、临床和商业化的有机结合实现了规模销售，同比显著增长。在以上两种产品的带动下，临床试验数量进一步增加，越来越多的企业认识到了 CAR-T行业的巨大市场热情和临床诊疗需求。 CAR-T研究覆盖领域扩大，中美是CAR-T研究主要推动者 CAR-T 产品研发多数集中于血液肿瘤特别是急性淋巴细胞白血病和大 B 细胞淋巴瘤。但是随着 CAR-T 技术的进一步研发，其病种的覆盖范围进一步扩大，涵盖了包括黑色素瘤、实体瘤等多个类型肿瘤。目前全球的 CAR-T 临床试验主要在中美进行，中美两国预计将会在CAR-T领域取得领先进展，并且占据CAR-T的市场优势地位。 CAR-T市场潜力十足，将持续受益技术突破 仅按照 CAR-T 产品目前获批的适应症看，国内和国际均有不俗的市场空间。更为重要的是，如未来CAR-T技术完成了进一步的突破，对瘤种的覆盖实现进一步扩大，那么其销售市场也将进一步随之扩大，并促进创新支付体系的探索。 投资建议： CAR-T作为目前炙手可热的抗肿瘤治疗的新产品，市场关注度逐步提升。中美两国作为全球CAR-T临床研究的领导者，有望继续巩固CAR-T技术的领先地位并获得相应的市场优势。全球癌症患者数量巨大，特别是国内由于人口数量导致使得肿瘤患者数量位居世界前列。因此，国内 CAR-T 技术预计将广泛造福国内肿瘤患者，并促动创新药物的研究热情和市场关注，加快创新药物支付体系的探索。因此我们建议在了解各个 CAR-T 产品后续临床和商业化进展的基础上，关注CAR-T及其他创新性肿瘤药物治疗的行业个股 风险因素： 后续研发进展缓慢或失败的风险、价格因素等导致的市场推广缓慢的风险；其他抗肿瘤治疗药物效果进一步显著提升导致的市场竞争力弱化的风险、专利诉讼扩大的风险。 Table_IndexPic 医药生物行业相对沪深300指数表 数据来源：WIND,万联证券研究所 数据截止日期： 2020年03月18日 Table_DocReport 相关研究 万联证券研究所20200311_公司首次覆盖_AAA_迈瑞医疗（300760）深度报告（上） 万联证券研究所20200308_行业动态跟踪_AAA_医药生物行业政策跟踪报告 万联证券研究所20200226_行业动态跟踪_AAA_CAR-T国内应用前景分析 Table_AuthorInfo 分析师: 姚文 执业证书编号： S0270518090002 电话： 02160883489 邮箱： yaowenwlzq Table_AssociateInfo 研究助理: 王政眸 电话： 15202993361 邮箱： wangzmwlzq -14%-7%0%7%14%22%医药生物 沪深300证券研究报告 行业专题报告 行业研究 证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 2 页 共 21 页 目录 1、CAR-T发展基本情况 . 4 1.1发展历程 . 4 1.1CAR-T定义及其应用流程 . 4 1.2CAR-T结构和原理 . 5 1.3CAR-T的优势和不足 . 5 1.4CAR-T技术进展情况 . 6 1.5主要CAR-T产品 . 7 2、CAR-T研究覆盖领域扩大，中美是CAR-T研究主要推动者 . 13 2.1临床试验开展区域集中，中美是CAR-T研究主要推动者 . 13 2.1早中期临床试验居多，研究覆盖病种逐渐扩展 . 14 2.2淋巴瘤发病率、死亡率较高，国内市场有较大应用空间 . 17 3、探索国内创新药支付模式 . 18 4、政策法规 . 19 5、投资建议 . 20 6、风险提示 . 20 图表1：CAR-T的发展历史回顾 . 4 图表2：CAR-T的应用流程 . 5 图表3：CAR-T作用机理 . 5 图表4：CAR结构 . 5 图表5：肿瘤微环境复杂 . 6 图表6：CAR-T仍待解决的问题 . 6 图表7：CD19-CAR T细胞治疗后的失败模式及潜在原因 . 6 图表8：多种CAR结构 . 7 图表9：CAR-T因子修饰 . 7 图表10：主要产品 . 8 图表11：CAR-T产品销售情况（亿美元） . 8 图表12：JULIET临床研究结果 . 9 图表13：ZUMA-1临床试验中PFS结果 . 9 图表14：CAR-T产品销售情况（亿美元） . 10 图表15：CAR-T产品销售情况（亿美元） . 10 图表16：LCAR-B38M细胞疗法所获国际认可概览 . 11 图表17：靶向BCMA的多发性骨髓瘤创新药物最近临床最佳疗效比较 . 11 图表18：Celgene的CAR-T产品管线 . 12 图表19：bb2121临床试验应答结果 . 12 图表20：博生吉安科临床试验概览（部分） . 13 图表21：CAR-T产品临床进展情况（注册项） . 14 图表22：中国CAR-T临床阶段分布 . 14 图表23：美国CAR-T临床阶段分布 . 14 图表24：不同CAR-T产品临床应用领域覆盖项目注册数量 . 15 图表25：细胞免疫治疗靶点选择（注册项） . 15 图表26：CAR-T产品临床进展情况（注册项） . 16 图表27：美国肿瘤发病率变化情况 . 16 fWcZuZuWgZjYkWeXMBqQnM8OcM8OtRpPsQpPiNpPnOfQpOzQ6MmNsPNZmMsMxNqRxP证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 3 页 共 21 页 图表28：中国肿瘤发病率（经年龄调整） . 17 图表29：非霍奇金淋巴瘤和白血病全球流行病学分布 . 17 图表30：DLBCL市场空间推测（百万元） . 18 图表31：25岁内ALL市场空间推测（百万元） . 18 图表32：美国处方药物支付比例变化情况 . 19 图表33：2015年多国家人均医疗费用支出情况 . 19 图表34：关于细胞免疫治疗的政策文件 . 20 证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 4 页 共 21 页 1、CAR-T发展基本情况 1.1发展历程 威廉·科利（WilliamBColey）是19世纪纽约市的外科医生，因其向肉瘤患者中注射细菌毒素（即Coley毒素）所做的开创性工作被认为是癌症免疫疗法的先驱之一，并且这种注射治疗在部分病例中出现了患者的客观应答。但是在接下来的的几十年中，这种免疫治疗技术都没有产生突破性的进展。直到1960年代，随着Miller及其同事发现胸腺功能和T淋巴细胞，人们对免疫系统的细胞成分的兴趣激增，免疫治疗才逐渐取得了更大的进展。 图表1：CAR-T的发展历史回顾 资料来源：Lancet Oncol，万联证券研究所 1.1CAR-T定义及其应用流程 CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造嵌入目标抗原受体，再将经过修饰的T细胞回输到患者体内，T细胞通过识别并攻击特定的癌细胞最终实现肿瘤治疗效果。由于其疗效、无耐药性等优势，CAR-T技术更是被2013年科学杂志评为全球十大科技创新之首。 CAR-T应用的流程主要分为以下五个步骤： 分离：从癌症病人身上分离T细胞。 修饰：用基因工程技术给T细胞加入能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体制备CAR-T细胞。 扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。 回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。 监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。 证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 5 页 共 21 页 图表2：CAR-T的应用流程 资料来源：Kite Pharma官网，万联证券研究所 1.2CAR-T结构和原理 经典的嵌合型抗原受体CAR(chimeric antigen receptor,CAR)一般具有5个组成部分,即识别肿瘤抗原的抗体单链可变区（single chain fragment variable，scFv）铰链区跨膜区共刺激区和T细胞活化区CAR-T细胞免疫疗法将能识别肿瘤特异性抗原的scFv片段通过基因工程改造,使之融合在由CD284-1BB和CD3-等一系列参与 T 细胞激活的分子组成的跨膜链段上，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞。 正式因为CAR-T可以通过共刺激分子信号增强T细胞免疫的杀伤性,从而克服由于肿瘤细胞下调MHC表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。这在一定程度上使得CART细胞技术具有多靶点性,而且对表达相同抗原的肿瘤均具有识别杀伤能力。 图表3：CAR-T作用机理 图表4：CAR结构 资料来源：CNKI，万联证券研究所 资料来源：CNKI，万联证券研究所 1.3CAR-T的优势和不足 对于现有CAR-T技术来说，优点非常明显：对于血液肿瘤特别是大B淋巴细胞瘤，相比于其他抗肿瘤治疗，其缓解率等指标有着非常显著的提高，并且还具有低耐药性、不良反应少等优势。但是其应用限制也较大，一方面，CAR-T技术应用下的临床进展主要来源于血液肿瘤，实体瘤由于复杂的肿瘤内环境等原因进展相对较少，在疗效方面也不尽如人意；另一方面CAR-T也存在技术缺点和毒副反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、脱靶毒性、神经毒性等，在反应严重时甚至危及生命。另外，CAR-T作为非证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 6 页 共 21 页 标准化产品，高昂的治疗费用也是扩大应用的一个难题。作为一项新兴技术，CAR-T在长期疗效和安全性上仍有进一步研究和观察的需要。 图表5：肿瘤微环境复杂 图表6：CAR-T仍待解决的问题 血液癌 但是正常的B细胞同样也会，CAR-T容易破坏正常的细胞，从而引发严重的副作用 CAR-T细胞在血液环境中利于循环和扩增，但是过度的免疫反应会引发细胞因子释放综合征 实体瘤 实体瘤内有多种细胞呈现并不相同的抗原，CAR-T细胞容易遗漏 对于顽固的肿瘤组织，T细胞难以浸润其中 资料来源：Pubmed，万联证券研究所 资料来源：CNKI，万联证券研究所 但即使是目前应用效果最好的血液肿瘤领域，CAR-T的制备都存在着不低的技术制备失败率，对于大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤，其制备的失败率都在10%左右。除此之外，不同类型肿瘤之间的临床表现、应答情况、复发情况也不尽相当，初次使用CAR T疗法，80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治疗效果，仅有10%左右的患者出现抗药性。而仅仅30%左右的CLL患者具有初步治疗效果，60%的患者都出现抗药性。值得注意的是，急性淋巴细胞白血病患者在CD19.28z-CAR T治疗后复发率同其他血液肿瘤相比显著较高。 图表7：CD19-CAR T细胞治疗后的失败模式及潜在原因 资料来源：Nature Medicine，万联证券研究所 1.4CAR-T技术进展情况 正是针对上述的技术缺陷和不良反应，研究人员也在不断对CAR-T技术进行改进和提升，一方面通过对CAR结构的进一步设计，加强对实体瘤靶点的有效性，提升治疗效证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 7 页 共 21 页 果。另一方面也可以通过CAR-T共刺激因子来提高细胞活化。 对于大多数实体瘤，可作为靶点的肿瘤标志物或特异性分子突变通常表达于细胞内或细胞表面，且特异性不高。此外，实体瘤的异质性使不同患者、不同转移部位的肿瘤即使亚型相同遗传类型也不同，因此治疗效果不佳。通过对CAR结构的进一步的设计，如双靶CAR（Dual CARs）、“串联”CAR（Tandem CARs）和“通用”CAR（Universal CARs）等，可提高CAR-T结合实体瘤靶点的有效性，提升治疗效果。 图表8：多种CAR结构 资料来源：中国肿瘤杂志，万联证券研究所 通过不同的CAR-T因子修饰技术，加强了CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞和提高CAR-T细胞的活化增殖能力。目前，CAR-T技术已经经历了4代的研发过程：第一代主要由CD3而第5代研发正朝向通用型嵌合抗原受体领域进展。 图表9：CAR-T因子修饰 代数 CAR-T因子修饰 效用 第一代 CD3 体外T细胞激活,具有常规T细胞杀伤毒性,但在体内无法增殖与长期存活 第二代 CD3+CD28/CD134/CD137 加入一个共刺激分子,体内存活时间延长,增殖能力、杀毒能力提升 第三代 CD3+CD28/CD134/CD137+CD28/CD134/CD137 加入2个不同的共刺激分子,增殖能力、杀伤能力进一步提升 第四代 自杀基因/CAR-T(IL-12)/PD-1敲除等 自杀基因编辑、免疫因子改造等各种整合性、精细化调控手段 第五代 通用CAR-T,基因编辑 无个体限制,规模化生产与治疗 资料来源：中国合理用药探索杂志，万联证券研究所 1.5主要CAR-T产品 目前已经有2个CAR-T产品得到了商业化应用并实现了规模销售，分别是Gilead旗下Kite的Yescarta和诺华的Kymriah。两者作用靶点均为CD19，主要针对B细胞性淋巴瘤。前者于2017年经FDA批准上市，并于次年8月EMA批准上市。未来有一款产品也值得市场关注，即南京传奇和金斯瑞合作开发的LCAR-B38M，该产品因显著的疗效获得强生的关注并达成了合作，南京传奇也因此获得了强生3.5亿美元预付款和后续里程碑付款的协议。 证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 8 页 共 21 页 图表10：主要产品 产品 厂家 靶点 适应症（FDA） 定价 （万美元） 进度 Kymriah 诺华 CD19 年龄不超过25岁的难治性或复发的前体B淋巴细胞白血病（ALL），以及经过2次及以上系统性治疗的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL和高级别 B 细胞淋巴瘤，以及滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL 47.5 已上市 Yescarta 吉利德 CD19 经过 2 次及以上系统性治疗的成人复发或难治性大B 细胞淋巴瘤患者，包括 DLBCL 和高级别 B 细胞淋巴瘤，以及滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL 37.3 已上市 LCAR-B38M 金斯瑞& 南京传奇 BCMA 复发或难治性多发性骨髓瘤 未知 临床II期 资料来源：公开信息整理，万联证券研究所 Kymriah： 该CAR-T产品由诺华开发并与2017年8月成为全球首个获批的上市的产品，其上市依据主要基于ELIANA多中心临床试验，在该临床试验中，共有63名复发性或难治性B-细胞急性白血病（B系r/r型ALL）患者最终纳入试验。其中83%（52位）的患者的疾病得到了客观缓解，63%（40位）的患者达到了完全缓解。49%的患者经历了3级及以上级别的CRS副作用，18%的患者经历了3级及以上级别的神经系统事件（具体症状包括：头痛、昏迷、焦虑、癫痫等），但并未出现发生脑水肿的患者。 图表11：CAR-T产品销售情况（亿美元） 时间 事件 2014年 提交IND 申报 2015年 ALL 孤儿药认证。 2016年 Eliana临床试验结果公布 2017年 完成生物制品许可申请 获得了美国FDA突破性疗法认定 FDA批准上市 2018年 增加新适应症：难治/复发性大B细胞淋巴瘤 EMA批准上市 2019年 国内申请临床获得默示许可 资料来源：公司官网，万联证券研究所 2018年，FDA增加Kymriah用于治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤的临床适应症，这项决定主要基于JULIET研究的良好结果。在Kymriah的有效性分析中，共有68例复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）患者最终纳入试验，结果显示，患者的总体有效率（ORR）达50%，其中完全缓解率（CR）达32%，部分缓解率（PR）达18%，中位缓解持续时间（DOR）仍未达到。由此可见，Kymriah在R/R-DLBCL的治疗中具有显着的疗效。 目前，诺华Kymriah于2019年8月已向CDE提出临床申请，根据国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，诺华已获得临床试验申请的默示许可。但Kymriah尚未有进一步上市的进展。 证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 9 页 共 21 页 图表12：JULIET临床研究结果 资料来源：NEJM，万联证券研究所 Yescarta： Yescarta的ZUMA-1临床实验结果表现优异。在ZUMA-1研究中，中位随访15.4个月，在采用Yescarta治疗难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中，82%(89/108)获得客观缓解，58%获得完全缓解。 在进一步对长期疗效和安全性进行评估后，研究人员发现：对于复发性/难治性DLBCL，Yescarta治疗可诱导持久的缓解；在单次输注Yescarta后，ZUMA-1关键2期队列中47的难治性B细胞大淋巴瘤患者存活超过了三年；患者中位总存活期25.8个月，而且长期安全性良好。 图表13：ZUMA-1临床试验中PFS结果 证券研究报告|医药生物 万联证券研究所 wlzq 第 10 页 共 21 页 资料来源：Lancet Oncol 2018，万联证券研究所 Yescarta国内临床桥接试验顺利完成并已申报上市（益基利仑赛注射液），申报方为复星凯特生物科技有限公司（复星凯特，为上海复星医药集团与美国吉利德科学旗下公司Kite Pharma的合营企业）。如果后续进展顺利成功进入市场，也将会是标志着我国医药企业国际化合作的一个重要的里程碑式的事件，对于加快加深国内药企与世界先进企业的接触有着积极的正面意义。 但是值得注意的是，2019年12月，Bristol-Myers Squibb（BMS）在与Gilead的诉讼中获胜，其中判决Kite Pharma必须向Juno Therapeutics和Sloan Kettering癌症中心支付7.52亿美元，其中5.85亿美元为赔偿金，其余为Yescarta销售的运营浮动权利金（running royalty）的27.6，后续双方关于CAR-T的专利诉讼可能会继续展开。 2019年Yescarta和Kymriah分别实现销售额4.56亿美元和2.78亿美元，同比均实现了大幅增长。 图表14：CAR-T产品销售情况（亿美元） 资料来源：公司公告，万联证券研究所 LCAR-B38M： 该CAR-T产品由金斯瑞旗下南京传奇开发，产品含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，如同“双手抓篮球”一般更加紧密和准确的结合靶点，增加了抗体亲和力，并凭借100%的总缓解率在国际上引起巨大反响。 图表15：CAR-T产品销售情况（亿美元） 资料来源：公司官网，万联证券研究所 2018年产品获得国家药品监督管理局CAR-T临床试验申请（IND）批件。在与强生的合作协议中，强生公司与传奇生物签署了共同开发针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法全球战略合作协议，并支付了3.5亿美元的预付款，共同开发、生产和销售LCAR-B38M，012345Kymriah Yescarta2018 2019