识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 / 11 Table_C ontacter 本报告联系人： 李安飞 021-60750612 lianfeigf Table_Page 行业专题研究|医药生物 2020年1月2日 证券研究报告 Table_Title 医药生物行业 瑞马唑仑分子全球首发上市，三大适应症进军麻醉镇静市场 Table_Author 分析师： 罗佳荣 SAC 执证号：S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 021-60750612 luojiaronggf Table_Summary 核心观点： 恒瑞医药甲苯磺酸瑞马唑仑是全球第一个上市的瑞马唑仑分子。瑞马唑仑是一种短效苯二氮卓类GABA(A)受体激动剂，最初由GSK研发。由于瑞马唑仑游离分子只能在低温5的条件下保存，后由其他公司改进并开发出苯磺酸瑞马唑仑，目前该分子在全球各区域市场由多家企业开发。恒瑞医药在2012年7月11 日申请了甲苯磺酸瑞马唑仑盐类的专利WO2013029431A1，开发出甲苯磺酸(托西酸)瑞马唑仑，进一步优化该分子；目前苯磺酸瑞马唑仑在国内共开发三大适应症：胃镜诊疗、结直肠镜诊疗和择期手术全麻，胃镜诊疗已于近日获批，同时被公安部等部门列入第二类精神药品管理；结直肠镜诊疗适应症申请已经在2019年8月被CDE纳入优先审评审批通道，预计上半年获批；全麻适应症正在III期临床。甲苯磺酸瑞马唑仑的成功上市，成为全球第一个上市的瑞马唑仑分子。 手术量增长叠加内镜诊普及率快速提升，存量市场绝对销售额参考价值不大。根据卫生统计年鉴，我国住院病人手术量增速10%以上；其次，作为消化大疾病大国，以消化道为主的内镜诊疗普及率提升迅速；上述因素叠加带动麻醉镇静药物行业高增长。麻醉镇静类药物多数属于管制类药品，由于新药更新周期长，加上国内特殊定价体系，存量市场销售额绝对值参考价值不大。 甲苯磺酸瑞马唑仑三大适应症有望成为 40 亿元以上品种。甲苯磺酸瑞马唑仑作为改进版分子，相对其他在研瑞马唑仑药用分子具有更高的稳定性和更低的毒性；同时，瑞马唑仑结合了咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性，且作为苯二氮卓类GABA(A)受体激动剂，其药理作用可逆，可广泛运用于临床镇静和全麻诱导。根据我国消化内镜学术大会发表的 2012 年度全国消化内镜使用情况普查结果显示，2012 年全国共行胃镜诊疗 2250 万例，肠镜583万例，消化内镜检查率仅21%；我国每10万人口胃镜诊疗普及率仅为同是胃病大国的日本的1/5，结直肠镜诊疗率不到5%(美国为65%)；此外，我国作为食管癌高发国家，消化系统疾病内镜诊疗率理论值至少高于欧美国家。外科手术中仅住院病人手术增长速度在10%以上，仅考虑胃镜诊疗、结直肠镜诊疗和择期全麻手术三大适应症，结合公司在麻醉领域的商业化优势，我们测算甲苯磺酸瑞马唑仑销售额有望超过40亿元。 风险提示。甲苯酸瑞马唑仑目前已获批胃镜诊疗适应症，结直肠镜诊疗适应症已提交申请并纳入优先审评审批绿色通道；全麻诱导和维持适应症正在进行三期临床，结合同类药物咪达唑仑已获批上述三种适应症，瑞马唑仑作为其升级版，适应症获批的风险很小，但是可能在时间上存在不确定性；此外，能否及时并且以合理价格纳入国家医保目录仍存在不确定性。 Table_Report 相关研究： 医药生物行业:艾司氯胺酮上市，麻醉镇痛再添新品 2019-12-31 医药生物行业:2020年投资策略：返璞归真，回归本源 2019-12-16 医药生物行业:鼓励创新方向明确，目录结构更加优化 2019-11-28 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 Table_impcom 重点公司估值和财务分析表 股票简称 股票代码 货币 最新 最近 评级 合理价值 EPS(元) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盘价 报告日期 （元/股） 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 恒瑞医药 600276 CNY 87.68 2019/11/08 买入 94.20 1.19 1.57 73.68 55.85 65.37 49.50 20.9 21.9 数据来源：Wind、广发证券发展研究中心 备注：表中估值指标按照最新收盘价计算 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 一、瑞马唑仑：短效苯二氮卓类GABA(A)受体激动剂 常用静脉麻醉药包括苯二氮卓类、丙泊酚、巴比妥类以及依托咪酯。其中，丙泊酚（Propofol）起效快，可快速诱导，半衰期很短，对呼吸道无刺激，适用于全麻诱导、维持麻醉等。咪达唑仑（Midazolam）是第一个水溶性苯二氮卓类药物，具有高度水溶性，且药理作用可逆（可用氟马西尼拮抗），现已广泛运用于临床镇静和全麻诱导，这两种药物均作用于GABA(A)受体。 美国麻醉医师协会(ASA)定义“镇静”为一种对意识的抑制，这种抑制在不同程度上可分为最低程度的抗焦虑、中等程度的清醒镇静、深度镇静与镇痛和无意识的全身麻醉。评价“镇静”药物的价值需从其灵活性佳、起效迅速、在可预测时间内苏醒、对心血管系统风险小等多方面进行考察。 图1：ASA对镇静的分类以及瑞马唑仑的潜在用途 数据来源：PAION，广发证券发展研究中心 瑞马唑仑是一种苯二氮卓类短效GABAA受体激动剂，最初由GSK研发；2003年GSK将其全球权益授予TheraSci，同年TheraSci被CeNeS收购；由于瑞马唑仑游离分子只能在低温5的条件下保存，CeNeS改进开发出苯磺酸瑞马唑仑；2007年，CeNeS将苯磺酸瑞马唑仑的日本权益授予小野制药(Ono)；2008年CeNeS被PAION收购，此后PAION将多个区域市场开发和商业化权益授出，包括2012年将中国区权益授予宜昌人福医药，2013年将韩国权益授予Hana等。后续包括恒瑞医药、成都倍特、科伦药业等进一步对瑞马唑仑分子进行改造，如恒瑞医药的甲苯磺酸(托西酸)瑞马唑仑、成都倍特的氢溴酸瑞马唑仑等。 最低程度镇静“抗焦虑”中等程度镇静 /镇痛“清醒镇静”深度镇静 /镇痛 全身麻醉反应对口头交流正常反应对口头或触觉刺激有目的性反应对重复疼痛刺激有目的性反应疼痛刺激下无法唤醒气道 无影响 不需要干预 可能需要干预 需要干预自主呼吸 无影响 充足 可能不充足 不充足心血管功能 无影响 通常保持 通常保持 可能受到影响结肠镜检查上消化道内视镜检查支气管镜检查 大型外科手术创伤处理：如肢体复位、创伤敷料活体检视小型治疗方案核磁共振咪达唑仑丙泊酚识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 表 1：Paion公司自营或转让苯磺酸瑞马唑仑分区域主打适应症情况 转让时间 公司 地区 支付费用（万欧元） 主打适应症 - Paion 美国 - 操作镇静 欧洲 - 全身麻醉 2007 小野制药 日本 首付800 全身麻醉 2012 人福医药 中国 700 操作镇静 2012 Hana 韩国 300 全身麻醉 2013 R-PHARM 俄罗斯、土耳其 400 全身麻醉 2014 Pendopharm 加拿大 400 - 数据来源：Paion，广发证券发展研究中心 操作镇静临床试验与全身麻醉临床试验相比，进展相对顺利。在结肠镜、支气管镜、胃镜诊疗的操作镇静III期试验均进展顺利。但在全身麻醉方面，当前进度较缓：欧洲III期试验因受试者太少而终止；日本小野虽在2013年11月完成III期试验，但因为药代动力学数据方面的原因于2014年放弃继续开发；韩国Hana于2018年展开III期试验，目前临床试验申请已获批。至于ICU镇静方面，日本小野在2013年终止对该适应症的II期试验，在其后的信息披露中不再涉及ICU镇静方面的内容；欧洲于2014年完成II期试验。虽然小野制药放弃继续开发，但Paion公司已开始自营在日本地区的业务，与日本学界展开合作，并获得日本专利。 表2：瑞马唑仑全球开发情况 地区 公司 通用名 临床试验课题 试验期数 对照组 进展 美国 Paion 苯磺酸瑞马唑仑(CNS7056) 支气管镜检查 III 咪达唑仑 已完成（2017-03) 结肠镜检查（ASA分级III/） III 咪达唑仑 已完成（2016-12） 欧洲 全身麻醉（心脏手术，跟进麻醉后监护及ICU镇静） III 丙泊酚 因受试者太少（25人）而终止（2016） 全身麻醉（心脏手术，跟进麻醉后监护及ICU镇静） II 丙泊酚 已完成（2014-02） 日本 小野制药 苯磺酸瑞马唑仑(ONO-2745) 全身麻醉 III 丙泊酚 已完成（2013-11）于2014年放弃研发 ICU镇静 II - 终止（2013） 韩国 Hana 苯磺酸瑞马唑仑 全身麻醉 III 丙泊酚 临床试验申请已批，将于2018年进行试验 中国 人福医药 苯磺酸瑞马唑仑 结肠镜检查 II 丙泊酚 已完成（2017-11） 全身麻醉 II 丙泊酚 已完成(2019-10) 结肠镜镇静 III 丙泊酚 已完成(2018-10) 恒瑞医药 甲苯磺酸瑞马唑仑(HR7056) 全身麻醉 III 丙泊酚 进行中（2019-04） 胃镜诊疗 III 丙泊酚 已获批(2019-12) 结肠镜镇静 III 丙泊酚 已完成(2019-02) 数据来源：Clinicaltrial，CDE，Paion，Ono，广发证券发展研究中心 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 瑞马唑仑结合了咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性。咪达唑仑可以被细胞色素P450-3A4代谢，药物间相互作用的风险加大，使得药物起效速度和持续时间具有不确定性。瑞马唑仑作为咪达唑仑的改进版，具有更快的起效速度，且其代谢产物比咪达唑仑代谢产物活性低，因此瑞马唑仑更为有效且更可控。根据最新临床试验结果，美国支气管镜检查中使用苯磺酸盐瑞马唑仑进行操作镇静，并与咪达唑仑作对照，试验中考察的主要终点指标和重要的次要终点指标都具有很好的统计结论。 丙泊酚起效迅速，可快速诱导，且具有很短的半衰期，但仍有安全性和耐受性方面的缺点，例如注射痛、细菌侵染敏感、心血管问题、呼吸抑制以及诱发癫痫。根据日本小野全身麻醉的III期临床试验数据，血压降低事件在6 mg/kg/h 和12 mg/kg/h的瑞马唑仑组以及丙泊酚组的发生率分别为35.3%、34.7%和60.0%，在一定程度上证明瑞马唑仑与丙泊酚相比更具安全性。 二、甲苯磺酸(托西酸)瑞马唑仑：瑞马唑仑全球首发上市 恒瑞医药的甲苯磺酸瑞马唑仑新药已获批上市。恒瑞医药开发的甲苯磺酸瑞马唑仑属于不同的瑞马唑仑盐，是1.1类创新药；恒瑞在2012年7月11日申请了甲苯磺酸瑞马唑仑盐类的专利WO2013029431A1并进行药物开发，人福的苯磺酸瑞马唑仑则是在2012年7月18日拿到了Paion的中国区授权。 瑞马唑仑游离分子几乎不溶于水，并且稳定性差(40下，34天降解1.5-8%，颜色变为黄色到橙色)，后续开发的不同形式的盐便是为了增加其稳定性，便于药物制备。专利CN101501019和专利US20100075955分别报道了该化合物的苯磺酸盐和乙磺酸盐，但是所成盐的化学及光学纯度不是很理想。恒瑞医药开发的甲苯磺酸瑞马唑仑，水中重结晶形态具有很好的化学及光学纯度、热稳定性和水溶性；动物试验数据显示其毒性明显低于苯磺酸盐。 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图2：从马来酸咪达唑仑到瑞马唑仑的药用分子 数据来源：pubmed，广发证券发展研究中心 目前，恒瑞医药瑞马唑仑已获批上市，商品名瑞倍宁，用于常规胃镜诊疗的镇静；2019年12月16日，被纳入二类精神药品管理目录。瑞倍宁是全球第一个成功上市瑞马唑仑分子的药物，充分反应公司的创新研发实力。 (一)三大适应症进度领先，有望成为40亿元品种 恒瑞医药对甲苯磺酸瑞马唑仑的临床开发主要为三大适应症：胃镜诊疗镇静、结直肠镜诊疗镇静和全身麻醉诱导和维持。目前胃镜诊疗镇静适应症已经获批上市；结直肠镜检查III期研究(CTR20180875)已经于2019年年初完成，2019年6月CDE受理该适应症上市申请，2019年8月被纳入优先审评审批目录，预计2020年上半年获批；全身麻醉III期临床(CTR20190755)正在进行中，预计2020年上半年完成。 表3：甲苯磺酸瑞马唑仑应用场景及给药方案 应用场景 给药方案 胃镜诊疗镇静 静脉注射，单次给药，初始剂量5mg，维持追加2.5mg/次 结肠镜诊疗镇静 静脉注射，单次给药，初始剂量5mg，维持追加2.5mg/次。 全身麻醉 静脉泵入，麻醉诱导期初始剂量6mg/kg/h，可追加；麻醉维持期起始给药速率为 1mg/kg/h 数据来源：CDE，广发证券发展研究中心 东亚国家是胃病高发区域，包括胃癌；根据世界卫生组织统计，胃病的发病率高达80%，并且正以每年17%的速度增长。我国肠胃病患者1.2亿，是当之无愧的“胃病大国”。根据2014年中国消化内镜学术大会发表的2012年度全国消化内镜使用情况普查结果显示，2012年全国共行胃镜诊疗2250万例，肠镜583万例，消化内镜检查率仅为21%。我国每10万人口胃镜诊疗普及率仅为同是胃病大国(上消化道疾病谱系类似)的日本的1/5，甚至低于美国和德国等胃病发病率较低的国家和地区。内镜筛查“日本模式”已逐渐被国内卫生防控体系仍同并开始推广，普及内镜检查，提高早癌检出率，是未来的发展方向；除了胃癌，我国作为消化道肿瘤高发区域，食管癌等食管疾病内镜诊疗需求巨大。 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 图3：各国胃镜开展对比情况(每10万人) 图4：各国肠镜开展对比情况(每10万人) 数据来源：2014中国消化内镜学术大会，广发证券发展研究中心 数据来源：2014中国消化内镜学术大会，广发证券发展研究中心 结直肠癌是典型的老年性癌症之一， 根据中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识(2018)(以下简称共识)披露，我国结直肠癌发病率从30岁开始上升，持续至80岁；其中40岁开始发病率上升速度开始加快；共识建议将40-70岁人群作为我国结直肠癌早诊筛查对象(欧美推荐筛查人群为50岁以上)，其中城市人群优先级别提高,筛查频次为一年一次，其中内镜筛查是发现肠道肿瘤最敏感的手段。根据2015年中国癌症统计报告,我国结直肠癌发病率正在逐年攀升，但50岁以上人群接收肠镜检查的比例还很低，相应美国50岁以上的人群接受结肠镜普查的概率已经达到65%左右。 图5：我国2018年年龄标准化恶性肿瘤发病率前十大部位(估计) 数据来源：GCO，广发证券发展研究中心 根据目前的胃镜诊疗和结直肠镜诊疗现状，结合人口结构演变，以及周边国家和美国胃肠镜诊疗渗透率，假设甲苯磺酸瑞马唑仑上市后纳入国家医保的定价为150元/支/36mg，结合胃肠镜诊疗和择期手术全麻用量，预测其三大适应症列入label后，市场销售额(除税)可超过40亿元。 0100020003000400050006000700080009000050010001500200025003000350040000 5 10 15 20 25 30 35 40子宫前列腺甲状腺宫颈食管肝脏胃结直肠肺乳腺ARS(World)per 100000识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 表4：甲苯磺酸瑞马唑仑三大适应症市场放量测算 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 胃镜诊疗(万人次) 3600 4392 5314 6271 7274 8293 9288 10217 11034 11586 11933 YoY 20% 22% 21% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 5% 3% 无痛胃镜占比(%) 30% 40% 50% 60% 70% 75% 75% 75% 75% 75% 75% 无痛胃镜(万人次) 1080 1757 2657 3763 5092 6219 6966 7662 8275 8689 8950 甲苯磺酸瑞马唑仑胃镜诊疗渗透率(%) 8% 12% 15% 15% 14% 13% 13% 12% 11% 11% 10% 甲苯磺酸瑞马唑仑胃镜诊疗(万人次) 86 211 399 564 722 830 872 895 898 922 927 甲苯磺酸瑞马唑仑费用(元/人次) 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 甲苯磺酸瑞马唑仑胃镜诊疗收入(万元，除税) 115 280 529 749 958 1102 1157 1189 1193 1223 1230 结直肠镜诊疗(万人次) 1000 1280 1664 2130 2684 3328 4060 4872 5749 6669 7602 YoY 25% 28% 30% 28% 26% 24% 22% 20% 18% 16% 14% 甲苯磺酸瑞马唑仑渗透率(%) 6% 10% 13% 15% 15% 16% 15% 15% 14% 14% 13% 甲苯磺酸瑞马唑仑结直肠镜诊疗(万人次） 60 128 208 324 408 532 625 720 814 903 967 甲苯磺酸瑞马唑仑结直肠镜诊疗费用(元/人次) 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 甲苯磺酸瑞马唑仑结直肠镜诊疗收入(万元，除税) 80 170 276 430 541 707 829 955 1080 1199 1283 择期手术(万人次) 7199 7774 8396 9068 9794 10087 10390 10702 11023 11353 11694 YoY 8% 8% 8% 8% 8% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 甲苯磺酸瑞马唑仑渗透率(%) 0% 2% 3% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 4% 4% 甲苯磺酸瑞马唑仑择期手术(万人次) 0 117 252 408 490 504 519 535 507 500 468 甲苯磺酸瑞马唑仑费用(元/人次) 450 450 450 450 450 450 450 450 450 450 甲苯磺酸瑞马唑仑择期手术收入(万元，除税) 464 1003 1625 1950 2009 2069 2131 2019 1989 1863 合计(百万元，除税) 194 914 1808 2804 3449 3817 4055 4275 4292 4412 4376 数据来源：卫生统计年鉴，2014年中国消化内镜学术大会，广发证券发展研究中心 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 三、风险提示 甲苯酸瑞马唑仑目前已获批胃镜诊疗适应症，结直肠镜诊疗适应症已提交申请并纳入优先审评审批绿色通道；全麻诱导和维持适应症正在进行三期临床，结合同类药物咪达唑仑已获批上述三种适应症，瑞马唑仑作为其升级版，适应症获批的风险很小，但是可能在时间上存在不确定性；此外，能否及时并且以合理价格纳入国家医保目录仍存在不确定性。 识别风险，发现价值 请务必阅读末页的免责声明 10 / 11 Table_PageText 行业专题研究|医药生物 Table_ResearchTeam 广发医药行业研究小组 罗佳荣 ： 首席分析师，上海财经大学管理学硕士，2016年进入广发证券发展研究中心。 孙辰阳 ： 资深分析师，北京大学金融信息工程硕士，2017年进入广发证券发展研究中心。 孔令岩 ： 资深分析师，武汉大学金融学硕士，2018年进入广发证券发展研究中心。 马步云 ： 高级分析师，清华大学金融学硕士，2019年进入广发证券发展研究中心。 李安飞 ： 联系人，中山大学医学硕士，2018年进入广发证券发展研究中心。 李东升 ： 联系人，上海交通大学硕士，2019年进入广发证券发展研究中心。 Table_RatingIndustry 广发证券行业投资评级说明 买入： 预期未来12个月内，股价表现强于大盘10%以上。 持有： 预期未来12个月内，股价相对大盘的变动幅度介于-10%+10%。 卖出： 预期未来12个月内，股价表现弱于大盘10%以上。 Table_RatingCompany 广发证券公司投资评级说明 买入： 预期未来12个月内，股价表现强于大盘15%以上。 增持： 预期未来12个月内，股价表现强于大盘5%-15%。 持有： 预期未来12个月内，股价相对大盘的变动幅度介于-5%+5%。 卖出： 预期未来12个月内，股价表现弱于大盘5%以上。 Table_Address 联系我们 广州市 深圳市 北京市 上海市 香港 地址 广州市天河区马场路26号广发证券大厦35楼 深圳市福田区益田路6001号太平金融大厦31层 北京市西城区月坛北街2号月坛大厦18层 上海市浦东新区世纪大道8号国金中心一期16楼 香港中环干诺道中111 号永安中心14楼1401-1410室 邮政编码 510627 518026 100045 200120 客服邮箱 gfyfgf Table_LegalDisclaimer 法律主体声明 本报告由广发证券股份有限公司或其关联机构制作，广发证券股份有限公司及其关联机构以下统称为“广发证券”。本报告的分销依据不同国家、地区的法律、法规和监管要求由广发证券于该国家或地区的具有相关合法合规经营资质的子公司/经营机构完成。 广发证券股份有限公司具备中国证监会批复的证券投资咨询业务资格，接受中国证监会监管，负责本报告于中国（港澳台地区除外）的分销。 广发证券（香港）经纪有限公司具备香港证监会批复的就证券提供意见（4 号牌照）的牌照，接受香港证监会监管，负责本报告于中国香港地区的分销。 本报告署名研究人员所持中国证券业协会注册分析师资质信息和香港证监会批复的牌照信息已于署名研究人员姓名处披露。 Table_ImportantNotices 重要声明 广发证券股份有限公司及其关联机构可能与本报告中提及的公司寻求或正在建立业务关系，因此，投资者应当考虑广发证券股份有限公司及其关联机构因可能存在的潜在利益冲突而对本报告的独立性产生影响。投资者不应仅依据本报告内容作出任何投资决策。 本报告署名研究人员、联系人（以下均简称“研究人员”）针对本报告中相关公司或证券的研究分析内容，在此声明：（1）本报告的全部分析结论、研究观点均精确反映研究人员于本报告发出当日的关于相关公司或证券的所有个人观点，并不代表广发证券的立场；（2）研究人员的部分或全部的报酬无论在过去、现在还是将来均不会与本报告所述特定分析结论、研究观点具有直接或间接的联系。 研究人员制作本报告的报酬标准依据研究质量、客户评价、工作量等多种因素确定，其影响因素亦包括广发证券的整体经营收入，该等经营收