本公司或其关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的上市公司所发行的证券或投资标的，还可能为或争取为这些公司提供投资银行或财务顾问服务。本公司在知晓范围内履行披露义务。客户可索取有关披露资料 sxzqyjfzbi618。客户应全面理解本报告结尾处的 “免责声明 “。 医药生物 报告原因 ： 专题研究 创新药系列报告 维持评级 肺癌专题 报告 之靶向治疗 篇 看好 2019 年 11 月 29 日 行业 研究 /深度报告 医药生物 板块近一年市场表现 投资要点： 肺癌发病率和死亡率均居首位 。 根据卫生统计年鉴统计 2018 年城市居民主要疾病死亡率及构成，恶性肿瘤死亡率达 163.18/10 万，占居民全部死因的 25.98%， 恶性肿瘤已经成为威胁国人健康的第一大疾病 。 全国癌症统计数据 显示 ， 中国常见的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌等，前 10 位发病约占全部恶性肿瘤新发病例的 76.70%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等是主要的肿瘤死因，前 10 位死亡约占全部恶性肿瘤死亡病例的 83.00%。 肺癌不论发病率还是死亡率都居首位 ， 2015年我国新发肺癌病例约为 78.7 万例，发病率为 57.26/10 万，因肺癌死亡人数约 63.1 万例，死亡率为 45.87/10 万 。 靶向治疗等新 疗法为晚期肺癌患者带来希望 。 根据组织形态学肺癌初步分为两种类型：小细胞肺癌（ SCLC）和非小细胞肺癌（ NSCLC）， 非小细胞肺癌约占 80%-85%。 TNM 分期是医生治疗肺癌的常用分期方法 ， 不同分期的肺癌患者对应不同的治疗方案 。 对于早期肺癌患者，通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情，治愈率较高 ，但是往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段，肿瘤开始向全身扩散，这时已经不太适合手术切除，而传统的放疗化疗对人体损伤极大，且晚期肺癌患者放化疗后预后较差， 5 年生存率在 15%-16%。靶向治疗 等新的治疗方法的 出现，给晚期肺癌患者带来新的希望。 肿瘤病理学分型 从组织学分型进展到分子分型 。 随着靶向治疗及免疫治疗的出现，癌症诊疗 进入全新时期， 肿瘤的病理学分型也从之前的组织学分型进展到分子分型 。 研究发现 了 一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因，这些 基因的 突变 或表达异常是肿瘤发生的重要原因 。 根据NCCN 和 CSCO 等指南推荐，目前肺癌靶向用药相关基因主要有 9 个：EGFR、 KRAS、 HER2、 ALK、 ROS1、 MET、 BRAF、 RET 和 NTRK。上述 靶点 主要针对非小细胞肺癌，小细胞肺癌是一种非常难治的亚型，暂无专门的靶向药可用，近几年 PD-1 的上市则为小细胞肺癌 患者 带来曙光。 驱动基因指导下的靶向治疗 。 EGFR、 ALK、 ROS1 是目前 NSCLC 最主要 的驱动基因，这三个驱动基因占到 NSCLC 接近 40%的比例 ，特别是EGFR 突变就达到 30%，针对这三种驱动基因都有效果较好 的对应靶向药物，可以说 EGFR、 ALK、 ROS1 是目前国内最具临床价值的靶点 。 KRAS分析师： 王腾蛟 执业证书编号： S0760518090002 电话 ： 0351-8686978 邮箱 ： wangtengjiaosxzq 地址： 太原市府西街 69 号国贸中心 A 座 28 层 北京市西城区平安里西大街 28 号中海国际中心 7 层 山西证券股份有限公司 i618 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 2 突变占比约 15%-25%， 但 目前仍没有直接针对 KRAS 这一靶点的药物 。对于其它罕见基因突变， BRAF、 NTRK 等 都有 专门 的靶向药物 上市 ，而针对Met、 RET、 HER2 的特异性抑制剂 目前仍处于临床 研究 阶段 。 EGFR： EGFR 基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一，中国等亚洲国家 EGFR 突变概率达到接近 30%，腺癌更高达 60%左右。Gefitinib 是首个被 FDA 批准用于晚期 NSCLC 的分子靶向药物，在一项被称为 IPASS 的研究中心， gefitinib 在晚期 EGFR 突变阳性的肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗，可以说 IPASS 研究开启了肺癌靶向治疗的大门 。 尽管 以 gefitinib 为代表的 第一代 EGFR 靶向药物显示出优越的疗效，耐药的出现仍不可避免 ， 由此 逐步开发出第二、三代 EGFR 抑制剂， osimertinib 作为第三代抑制剂的代表，是目前临床上最成熟的药物，被批准用于 EGFR T790M 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，它对 EGFR 突变（包括 18,19,21 突变）和 T790M耐药突变都有更好的效果 ， 对脑转移的疗效也优于其他的 EGFR-TKI。 ALK： ALK 在 NSCLC 中的突变率只有 3.3%-6.1%，多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、腺癌患者 。 在 NSCLC 中 EML4-ALK 是 ALK 融合基因中最为常见的融合类型 。 ALK 融合基因抑制剂由于耐药性较少，患者整体治疗效果好，因此也 被称为 NSCLC 中的钻石突变 。 Crizotinib作为第一代 ALK 抑制剂已成为 ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 的一线 标准治疗药物，第二代 ALK 抑制剂 alectinib 作为一线治疗药物较crizotinib PFS 显著延长 。 二线治疗中 brigatinib 疗效较佳， mPFS 最长达到 16.7 个月 。 第三代抑制剂 Lorlatinib 是于 2018 年 11 月被 FDA批准上市， lorlatinib 被可以被用来抑制对其它 ALK 抑制剂产生耐药性的肿瘤突变，并能穿透血脑屏障 ，在最新临床研究中表现出较好的疗效。 ROS1： ROS1 融合基因在 NSCLC 的突变率只有 1-2%，但在 EGFR、KRAS、 ALK 阴性的患者中突变率提高到 5.7%。 ROS1 阳性 与 ALK阳性的 NSCLC 有着相似的临床特征， 即年轻、从不吸烟且为高恶性度的肺腺癌患者。研究表明除 alectinib 外，其它 ALK 抑制剂均能有效控制 ROS1 阳性患者的病情。 ALK 抑制剂 crizotinib 在治疗 ROS1 阳性的NSCLC 中有着明显的效果，因此 crizotinib 也被用于 ROS1 重排的NSCLC 患者 。 针对在 未经 TKI 治疗 的 ROS1 阳性患者的长期获益上，其它 TKI 抑制剂很难撼动 crizotinib 的地位 。 在针对 crizotinib 的耐药上， ceritinib 和 brigatinib 两者涵盖的突变位点几 乎一致，理论上都可以阻断 L2026M，但对 G2032R、 D2033N、 L1951R 或 S1986Y/F 等突变无效。 Lorlatinib 的覆盖突变数量较为广泛，对野生型、 D2033N、S1986F、 L1951R 型突变的抑制效果较好，但对 G2032R 无效 。 G2032R作 为 ROS1 的常见突变，目前根据最新临床数据显示，只有证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 3 repotrectinib 和 cabozantinib 的 效果比较明显 。 Met： Met14 外显子突变作为肺癌的原发驱动基因，在肺癌中的发生率大约 3%； Met 扩增是其他驱动基因的获得性耐药机制之一 。关 于Met 抑制剂的开发，过去进展相对较慢，而且在大分子抗体药物的尝试多以失败告终，目前最有希望的领域集中在小分子药物。 2017 年以来， savolitiinib、 crizotinib、 capmatinib、 tepotinib 相继被 FDA 授予突破性疗法认证，用于 Met exon14 突变的非小细胞肺癌患者。 RET： RET 融合基因在 NSCLC 患者的发生率约为 1%-2%，常见的融合类型有 KIF5B 和 CCDC6。 目前针对 RET 融合的靶向药物，均为多激酶抑制剂，例如 cabozantinib、 candetanib、 lenvatinib、 ponatinib、sunitinib、 alectinib、 sorafenib 等 。但 多激酶抑制剂的治疗效果不甚理想，分析原因可能是由于多激酶抑制剂带来的脱靶效应等等，亟待寻找特异性的 RET 抑制剂， 目前进展较快的特异性 RET 抑制剂有RXDX-105、 LOXO-292、 BLU-667，其中 BLU667、 LOXO-292 由于出色的临床数据获得 FDA 突破性疗法认证 。 BRAF： BRAF 基因突变在 NSCLC 突变发生率为 1%-4%，多见于女性、腺癌患者。 Vemurafenib 和 dabrafenib 都是 针对 BRAF 基因突变的特异性抑制剂 ，其中 dabrafenib+trametinib 被 NCCN 推荐用于 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者的一线治疗方案 。 HER2： HER2 突变在 NSCLC 患者中的发生率约为 2%-4%，多见于女性、非吸烟、腺癌患者 。 目前针对 HER2 的靶向药物多为多靶点抑制剂，例如 afatinib、 dacomitinib 等小分子抑制剂， 以及 trastuzumab等单克隆抗体， 但 大都疗效欠佳，临床有效率偏低， T-DM1、吡咯替尼、 poziotinib 是未来有希望成为 NSCLC 患者 HER2 突变 的首选靶向药物。 NTRK： 肺癌中 NTRK 融合的发生率较低，只占 0.1%左右 ，但 NTRK融合在其它很多癌症中都有发现，特别是 在一些罕见癌症中，个别NTRK 基因融合的发生率可达 90%以上 。 2018 年 11 月 27 日， FDA加速批准 泛癌种靶向药 larotrectinib 上市， 用于 治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者， 这是一款针对特异性基因突变而不是特定癌症的药物。 第一代 NTRK 抑制剂larotrectinib 治疗一段时间后也会出现耐药，常见的耐药突变是 NTRK1 G595R 及 NTRK1 G667S 突变。 LOXO-195 是第二代 NTRK 靶向药，可以抑制部分 NTRK 耐药突变，目前处于 I-II 期临床试验阶段。 KRAS： 相比于 EGFR、 ALK 突变常见于不吸烟的肺癌患者， KRAS突变常见于吸烟患者。 在 15%-25%的 NSCLC 中发现 KRAS 突变，其中白人比亚洲人突变率更高，分别为 25%-50%和 5%-15%。 由于KRAS 蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，新药开发难度较证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 4 大，因此目 前仍没有 直接针对 KRAS 这一靶点的药物 ， 目前的治疗策略主要是抑制 KRAS 的下游通路等 。 2019 年 ASCO 年会安进 的 KRAS G12C 抑制剂公布最新临床结果，由此成为 首款进入临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂 ，在其 I 期临床试验中展现出不错的效果。 抗血管生成药物 治疗 。 证据显示新生血管生成在多种实体瘤的生长、增殖和转移中发挥关键作用。而抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化同时抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。当前 NSCLC 的抗血管生成治疗药物主要包括三类： 靶向 VEGFR-血管内皮生长因子受体的单分子单克隆抗体 （贝伐珠单抗） 、靶点包括 VEGFR 的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 （安罗替尼） 、重组人血管内 皮抑制素 （恩度） 。抗血管生成药物 单用疗效有限，联合化疗、靶向治疗或免疫治疗可更好地发挥其抗肿瘤作用 。 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 5 目录 1.恶性肿瘤死亡率高企，肺癌居首 . 9 2.肺癌的病理学诊断与疾病分期 . 10 2.1 组织分型 . 10 2.2 疾病分期 . 10 2.3 分子分型 . 12 3.分子生物学时代来临，肺癌精准疗法各显神通 . 13 3.1 驱动基因指导下的靶向治疗 . 13 3.1.1 EGFR . 13 3.1.2 ALK . 18 3.1.3 ROS1 . 27 3.1.4 Met . 32 3.1.5 RET . 35 3.1.6 BRAF . 38 3.1.7 HER2 . 40 3.1.8 NTRK . 42 3.1.9 KRAS . 46 3.2 抗血管生成药物治疗 . 47 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 6 图表目录 图 1：居民疾病死亡率恶性肿瘤排第一 . 9 图 2：中国恶性肿瘤死亡与发病前十位 . 9 图 3：肺癌病理学分型 . 10 图 4：肺癌死亡率近 20 年快速下降 . 11 图 5：中国 NSCLC 患者的驱动基因突变 . 12 图 6： EGFR 突变的结构和频率 . 13 图 7：第一、二、三代 EGFR 抑制剂 . 14 图 8：应用 EGFR 抑制剂后的耐药突变机制 . 15 图 9：第一、二、三代 EGFR 抑制剂一线治疗的临床试验及疗效 . 16 图 10： NSCLC 中 EGFR-TKIS 耐药的信号传导途径 . 17 图 11： EGFR 突变的 NSCLC 患者治疗策略 . 17 图 12： EML4 与 ALK 的基因融合 . 18 图 13： ALK 突变频率 . 19 图 14： PROFILE 1014 显示 CRIZOTINIB 给 ALK 阳性患者带来临床获益 . 20 图 15： ASCEND-4 显示 CERITINIB 在 ALK 阳性患者有较好的治疗效果 . 21 图 16： ALEX 显示一线治疗 ALECTINIB 相比 CRIZOTINIB 显著延长患者的 PFS . 22 图 17： ALTA-1L 显示一线治疗 BRIGATINIB 较 CRIZOTINIB 有明显优势 . 22 图 18： ALTA 显示二线治疗 BRIGATINIB 治疗 CRIZOTINIB 耐药患者效果最好 . 23 图 19： ENSARTINIB 针对 ALK 阳性的 NSCLC 患者临床数据 . 24 图 20： LORLATINIB 用于 ALK+NSCLC 的 1/2 期研究 . 25 图 21：三代 ALK-TKI 结构式 . 26 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 7 图 22： ALK 融合的 NSCLC 患者治疗策略 . 27 图 23： ROS1 融合蛋白活化下游信号通路的途径 . 28 图 24： NCT01945021 显示 CRIZOTINIB 使 ROS1 阳性患者临床获益 . 29 图 25： LORLATINIB 在经 NSCLC 的 CRIZOTINIB 治疗后仍给患者带来临床获益（下图 A 为未接受 TKI 治疗患者， B 为接受过 CRIZOTINIB 治疗患者） . 30 图 26： NSCLC 中 ALK 和 ROS1 抑制剂耐药下的信号传导路径 . 32 图 27： MET 通路及致癌机制 . 33 图 28： KIF5B-RET 融合基因 . 36 图 29：各类多激酶抑制剂的治疗效果 . 36 图 30： LOXO292 治疗 RET 融合的 NSCLC 患者的最新临床数据 . 38 图 31： BRAF 致癌机制及 BRAF 抑制剂 . 39 图 32：靶向治疗在 BRAF 突变的 NSCLC 患者中的临床效果 . 40 图 33： HER2 信号通路 . 41 图 34： NTRK 致癌机制 . 42 图 35： NTRK 基因融合与相关肿瘤的联系 . 43 图 36： LAROTRECTINIB 针对 NTRK1,2,3 基因融合的多种癌症有效 . 44 图 37： ENTRECTINIB 临床试验数据 . 45 图 38：第二代 NTRK 抑制剂 LOXO-195 可抑 制部分 NTRK 耐药突变 . 46 图 39： KRAS 致癌机理 . 47 表 1：肺癌 TNM 分期及相应治疗方案 . 10 表 2：三代 EGFR-TKI 相关信息 . 16 表 3： ALK 抑制剂一、二线治疗 NSCLC 临床数据对比 . 20 表 4：三代 ALK-TKI 相关信息 . 26 证券研究报告：行业研究 /深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 8 表 5：不同 ROS1 抑制剂（未经 TKI 治疗）的临床试验数据对比 . 31 表 6： C-MET 通路异常激活类型 . 34 表 7：针对 C-MET 通路小分子抑制剂 .